Dag 2 Sessie 5 Ethische en praktische uitdagingen bij het organiseren van klinische onderzoeken met kleine populaties EURORDIS SUMMER SCHOOL

Kleine populaties in klinische onderzoeken Er bestaat geen algemene definitie van kleine populaties. Men spreekt meestal van een ‘kleine populatie’ wanneer het totaal aantal patiënten met de te bestuderen ziekte beperkt is. Kleine en speciale populaties hebben enkele raakvlakken. Kleine populaties kunnen omvatten: zeldzame ziekten, waaronder ook specifieke subtypen van vaker voorkomende ziekten kinderen (pediatrische patiënten) ouderen (geriatrische patiënten) Veel zeldzame ziekten komen in de EU maar bij een paar duizend patiënten voor. En sommige ziekten bij nog minder dan honderd patiënten. In dergelijke situaties kan een klinisch onderzoek met een paar honderd patiënten niet uitvoerbaar of zelfs onmogelijk zijn. De uitvoering, analyse en interpretatie van onderzoeken naar zeldzame aandoeningen kan dus beperkt worden door de mate waarin de ziekte voorkomt. Ook kan het bij sommige populaties moeilijk zijn om patiënten te werven voor klinische onderzoeken, zoals op het gebied van kindergeneeskunde.

Zeldzame en zeer zeldzame ziekten 30 miljoen mensen in de EU hebben een zeldzame ziekte. Zeldzame ziekten zijn ziekten die voorkomen bij minder dan 1 op de 2000 mensen. Zeer zeldzame ziekten komen voor bij minder dan 1 op de 2.000.000 mensen (veronderstelde prevalentie1). De kennis over zeldzame ziekten is beperkt, omdat er minder onderzoek is gepleegd (minder belang en financiële middelen voor onderzoek) Zeldzame ziekten kunnen grote verscheidenheid vertonen in uitingen en ernst van de ziekte. Een zeldzame ziekte is een ziekte die voorkomt bij minder dan 1 op de 2000 mensen. Een zeer zeldzame ziekte komt voor bij 1 op de 2.000.000 mensen. Er is weinig kennis beschikbaar voor onderzoekers en artsen over de symptomen, behandelingen, parameters om effecten te meten, of de relevantie van behandelingsgerelateerde veranderingen. Zelfs binnen een groep met dezelfde zeldzame ziekte kunnen grote verschillen voorkomen wat betreft de intensiteit waarin de ziekte tot uiting komt en de stadia van ziekteverergering (progressie). Zeldzame ziekten zijn vaak niet zo interessant voor onderzoek en hebben meestal een veel kleiner budget voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. 1 Hennekam, R.C. (2011). Care for patients with ultra-rare disorders. European Journal of Medical Genetics, 54(3), 220-224. doi:10.1016/j.ejmg.2010.12.001

Standaard- en niet-standaardsituaties In principe wordt de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen en geneesmiddelen voor kinderen beschouwd als een standaardsituatie; er bestaan dus richtlijnen voor de regulering ervan. In deze situaties volgt de geneesmiddelenontwikkeling de principes van ‘evidence-based medicine’, zoals ook het geval is bij algemene ziekten. De ontwikkeling van weesgeneesmiddelen en geneesmiddelen voor kinderen kan beperkingen opleggen aan wat mogelijk en redelijk is. Voor de ontwikkeling kunnen oplossingen nodig zijn die niet standaard zijn. Weesgeneesmiddelen zijn bedoeld voor de diagnose, preventie of behandeling van levensbedreigende of zeer ernstige aandoeningen die niet meer dan 1 op de 2000 mensen in de Europese Unie treffen. Hoewel er richtlijnen zijn voor onderzoek naar geneesmiddelen en behandelingen voor gebruik bij kinderen, kleven aan evidence-based medicine (EBM) praktische beperkingen, en deze klinische onderzoeken zijn niet altijd haalbaar met kinderen of met kleine populaties. In dergelijke gevallen zijn niet-standaardoplossingen vereist.

Bewijsniveaus De waarde van de resultaten van klinisch onderzoek moet worden afgewogen tegen het bewijsniveau, omdat de resultaten van sommige onderzoeken van grotere betekenis zijn dan andere: Voor de aanvraag van een handelsvergunning is het vereiste bewijsmateriaal voor sommige onderzoeken naar zeldzame aandoeningen en met kinderen hetzelfde als het vereiste bewijs voor standaardonderzoeken. Er kunnen echter verschillende bewijsniveaus worden gebruikt voor deze niet-standaardonderzoeken. Hieronder staan enkele voorbeelden van onderzoeken genoemd in volgorde van afnemende belangrijkheid: Meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken Meta-analyses van observationele onderzoeken Individuele gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken Individuele observationele onderzoeken Gepubliceerde casestudies Anekdotische casestudies deskundig advies Welk bewijsniveau wordt gebruikt, hangt af van het expertiseniveau dat nodig is om wederzijdse ondersteuning mogelijk te maken en om te voldoen aan de wettelijke vereisten. In principe kan of het één of het ander worden gebruikt, zolang er maar genoeg bewijsmateriaal is over de werkzaamheid en veiligheid van een geneesmiddel of behandeling.

Wat is het bewijsniveau dat we kunnen behalen met onderzoeken bij kleine populaties en kinderen? Kernvragen: Is het mogelijk om een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uit te voeren? Is een kleinschalig gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek beter dan een groter observationeel onderzoek? Risico op vertekening (‘bias’)? Hoe accuraat zullen de resultaten zijn? Welke bewijzen zijn nodig voor een eerste handelsvergunning? Welke bewijzen zijn nodig na verlening van de handelsvergunning? De kernvragen die we moeten stellen wanneer kinderen en kleine populaties worden bestudeerd, zijn: Is het mogelijk om een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uit te voeren? Is het beter om een klein gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek te doen of een groter observationeel en dus niet-gecontroleerd onderzoek? De onderzoeker moet zich bewust zijn van het risico op vertekening als het klinisch onderzoek subjectieve elementen (bijvoorbeeld gevoelens van welzijn bij de patiënt) versus objectieve elementen (bijvoorbeeld terugkeer van kanker) meet. Is er voldoende bewijs om accurate resultaten te behalen? Er is geen eenduidig antwoord, en het hangt uiteindelijk af van het onderzoek en de eigenschappen van de ziekte.

Standaard Niet-standaard Situatie Oplossing Volledige ontwikkeling met gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken, vergeleken met placebo en/of referentietherapie Vaak voorkomende of zeldzame ziekte, referentietherapie beschikbaar Volledige ontwikkeling inclusief gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek vergeleken met placebo of standaardbehandeling Open-label, niet-vergelijkende klinische onderzoeken? Vaak voorkomende of zeldzame ziekte, geen referentietherapie beschikbaar Standaard Niet-standaard Voor onderzoeken met kinderen en kleine populaties moet worden bekeken of er een reeds goedgekeurde referentietherapie verkrijgbaar is (standaard). Als dit niet het geval is, moet de werkzaamheid van de nieuwe behandeling worden aangetoond ten opzichte van de placebobehandeling. Als dit ethisch niet aanvaardbaar is, moet een zuiver observationeel onderzoek zonder vergelijkingsgroep worden uitgevoerd, om kennis te krijgen over het effect van de nieuwe behandeling in de patiëntenpopulatie.

Situaties en oplossingen Kleine populaties Genoeg voor gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek Alleen kleine Fase II-klinische onderzoeken Niet genoeg voor gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek Onconventionele onderzoeksopzet Klinische onderzoeken zonder vergelijking Historische controlegroep Standaard Niet-standaard Ook voor zeldzame ziekten is geneesmiddelenontwikkeling op beperkte schaal met gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken wellicht mogelijk, met aanpassingen ten aanzien van de geringe beschikbaarheid van patiënten. Er is geen uniforme definitie van kleine populaties; kleine populaties worden niet per definitie bepaald door aantallen, maar door de mogelijkheid om op basis van onderscheidend vermogen (‘power’) een steekproefomvang te berekenen.

Beschikbaarheid van richtlijnen voor onderzoeken met kleine populaties Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) heeft richtlijnen opgesteld voor deze onderzoeken: kleine populaties (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scient ific_guideline/2009/09/WC500003615.pdf) pediatrische populaties (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scient ific_guideline/2009/09/WC500002926.pdf)

Onderzoeken met kleine populaties: Belangrijke factoren (1) Gestandaardiseerde gegevensverzameling – vooraf gepland (prospectief), gedocumenteerd in protocol, en op basis van: Zo veel mogelijk belangrijke informatie verzamelen De belasting voor onderzoeksdeelnemers acceptabel houden Verlies voor follow-up voorkomen Optimaal gebruikmaken van diermodellen voor de ziekte We moeten nadenken over het scheppen van gecontroleerde onderzoeksvoorwaarden (bijvoorbeeld strikte criteria voor inclusie en exclusie) bij een beperkt aantal beschikbare patiënten. Bij onderzoeken met kleine populaties moeten enkele belangrijke factoren in aanmerking worden genomen: er moet zo veel mogelijk belangrijke informatie worden verzameld deelnemers moeten zo min mogelijk worden belast met taken of vragenlijsten verlies voor follow-up moet worden voorkomen, want zelfs de best ontworpen gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken worden slechter wanneer patiënten verloren gaan voor follow-up Verlies voor follow-up leidt tot vertekening in de resultaten van het onderzoek, met name wanneer de uitgevallen patiënten verschillen van de patiënten die de follow-up afmaken. Als er weinig patiëntengegevens beschikbaar zijn, is het belangrijk om zorgvuldig te overwegen of er informatie kan worden gegenereerd door proeven met dieren. En wat de voorspellende waarde daarvan is voor de werkzaamheid en veiligheid bij mensen. Met het oog op veiligheid kan in het onderzoeksontwerp het best uitgebreid gebruik worden gemaakt van diermodellen van de ziekte.

Onderzoeken met kleine populaties: Belangrijke factoren (2) Inzicht in het natuurlijke beloop van een ziekte, hoe dit mettertijd kan veranderen. Inzicht in de oorzaak van mogelijke foute interpretatie van gegevens (verstorende variabelen of ‘confounders’). Inzicht in de oorzaken van een uiteenlopende respons op een behandeling. Welke andere belangrijke factoren moeten in aanmerking worden genomen bij onderzoeken met kleine populaties? Het is belangrijk om inzicht te krijgen in: het natuurlijke beloop van de ziekte, van het begin tot mogelijk spontaan overgaan, herstel of overlijden; inzicht in de oorzaak van mogelijke misinterpretatie van gegevens (verstorende variabelen of ‘confounders’). Een voorbeeld is enzymsubstitutietherapie, die hartcomplicaties vermindert. Het is dus gerechtvaardigd om ons af te vragen of het effect het gevolg is van enzymsubstitutie en/of het indirecte gevolg van een verbeterde hartfunctie; oorzaken van uiteenlopende respons op een behandeling gericht op het doelorgaan, vanwege ziektestadium, leeftijd, geslacht of een andere gelijktijdige behandeling die van invloed kan zijn op de respons.

Onderzoeken met kleine populaties: Werkzaamheid evalueren (1) Werkzaamheid wordt meestal gemeten in termen van: Genezing Overleving Tijd tot ziekteverergering (progressie) Progressievrije overleving Stoppen verstoorde orgaanfunctie Stabilisatie van de ziekte Selectie van het meest geschikte eindpunt is essentieel. Klassieke parameters zijn mogelijk niet geschikt, omdat het onmogelijk kan zijn om genoeg informatie of gegevens te verzamelen voor het behalen van het benodigde betrouwbaarheidsgehalte op het betreffende bewijsniveau. Er moet worden gekozen voor de meeste geschikte meetmethode (zoals MRI, PET, laboratoriumwaarde enz.).

Onderzoeken met kleine populaties: Werkzaamheid evalueren (2) Hoe wordt werkzaamheid gemeten? Harde eindpunten (bijvoorbeeld overlevingscijfers) Surrogaateindpunten (klinische verbetering) Symptoomverlichting Kwaliteit van leven ‘Biomarker’, surrogaatwaarde onbekend Kan zowel harde eindpunten als surrogaateindpunten meten; maar misschien is het alleen mogelijk om symptoomverlichting, kwaliteit van leven of ‘biomarkers’ te meten. Vaak moet een logische combinatie van metingen die op dezelfde conclusie wijzen, worden overwogen.

Onderzoeken met kleine populaties: Een vergelijkingsmiddel kiezen Wat is het meest geschikte vergelijkingsmiddel? Placebo of standaardbehandeling? Beschikbare therapie = actief vergelijkingsmiddel? Wat is een aanvaardbaar vergelijkingsmiddel? Historische controlegroep? Geen controlegroep? Wat is het gewenste resultaat? Superieure (betere) werkzaamheid? Niet-inferieure (geen slechtere) werkzaamheid? ‘Duidelijk effectief’ hoewel geen controlegroep beschikbaar De beste manier om de werkzaamheid van de nieuwe behandeling aan te tonen is deze te vergelijken met een bestaande therapie. Dat kan een ‘evidence-based’ geneesmiddel of standaardbehandeling zijn. In beide gevallen is directe vergelijking in een geneesmiddelenonderzoek eenvoudig uit te voeren. Als de beschikbare standaardbehandeling geen geneesmiddelbehandeling is dan wordt directe vergelijking lastiger. Als voorbeeld kan in een borstkankerstudie een nieuw geneesmiddel worden vergeleken met radiotherapie. In dit geval is blindering niet mogelijk en daarom kan een potentiële vertekening (bias) niet worden uitgesloten. Als er geen behandeling beschikbaar is, wordt een placebo gebruikt als vergelijkingsmiddel; maar er zijn ethische overwegingen met betrekking tot de aanvaardbaarheid daarvan voor de patiënt. Een placebo kan ook als vergelijkingsmiddel worden gebruikt als een standaardbehandeling beschikbaar is, zolang de risico’s en belasting voor de patiënt die behandeld wordt met een placebo, maar minimaal zijn. Het wordt als onethisch beschouwd om een patiënt aan een placebogecontroleerd onderzoek mee te laten doen als er al een goedgekeurd geneesmiddel beschikbaar is waarmee hij/zij geholpen zou zijn. Het kan soms onvermijdelijk zijn om geen controlegroep op te nemen, ook al is dit de minst wenselijke optie. Bij terminale patiënten is het bijvoorbeeld onethisch om een placebo te gebruiken. In dergelijke gevallen wordt de behandeling vergeleken met het natuurlijke ziektebeloop (historische controlegroep). Het kan een optie zijn om geen gebruik te maken van een controlegroep in het eerste Fase II-onderzoek (‘proof of concept’) om een eerste indruk te krijgen van het effect van het geneesmiddel in deze patiëntenpopulatie. Er zijn twee verschillende manieren om het effect van het nieuwe geneesmiddel te vergelijken met een bestaande behandeling. Eerste optie: het nieuwe geneesmiddel is beter dan (superieur aan) de bestaande behandeling (bijvoorbeeld nieuwe geneesmiddelen tegen kanker). Tweede optie: de nieuwe behandeling hoeft alleen aan te tonen dat het niet minder effectief (niet-inferieur) is. Het heeft bijvoorbeeld minder bijwerkingen, het is goedkoper of is gebruiksvriendelijker voor patiënten. De derde optie (wanneer er geen controlegroep mogelijk is) is een effect aantonen van voor en na de behandeling.

Voorbeelden van onderzoeksontwerpen Naadloze adaptieve onderzoeksopzet: Fase II en Fase III worden in één onderzoek gecombineerd onderzoeksopzet wordt aangepast in de loop van het onderzoek beste dosisniveaus worden aangehouden na de interim-analyses Sequentiële onderzoeken: patiënten worden opgenomen en analyses worden uitgevoerd tot een betrouwbare conclusie is getrokken effect/uitkomst komt snel naar voren Modellering: effect van parameters relatie werkzaamheid - effecten Het gebruik van een adaptieve opzet is vooral relevant voor kleine populaties. Een adaptieve opzet stelt onderzoekers in staat om tijdens het onderzoek naar de resultaten te kijken en een van de behandelarmen te stoppen als daar geen enkel effect is te zien. De overheveling van de patiënten in die arm naar de andere armen van het onderzoek kan ervoor zorgen dat het onderzoek statistische significantie behoudt. Een andere optie met de methodologie van de adaptieve opzet is het combineren van Fase II en III, en op die manier het totaal aantal patiënten verminderen dat nodig is voor de ontwikkeling van de nieuwe behandeling. De methode van sequentiële onderzoeken wil zeggen dat de twee behandelingen voortschrijdend worden vergeleken, zodat het onderzoek kan worden gestopt zodra er een statistisch significante uitkomst is behaald. Dit staat haaks op de gebruikelijke aanpak, waarbij het aantal te werven patiënten vooraf wordt berekend en het onderzoek wordt voortgezet tot dat aantal is behaald. Modellering is een wiskundige methodologie die door middel van extrapolatie voorspellingen van een effect in andere populaties mogelijk maakt – bijvoorbeeld het voorspellen van het effect op kinderen in verschillende leeftijdsgroepen op grond van een kleine hoeveelheid bestaande gegevens van volwassen patiënten.

Praktische problemen voor patiënten in klinische onderzoeken met zeldzame ziekten Het kan moeilijk zijn om relevante klinische onderzoeken te vinden Er zijn misschien lange reizen naar de locatie van de onderzoeker nodig De patiënt moet misschien worden overgeplaatst of verhuisd Mogelijk is er financiële ondersteuning en/of toegang tot een gezondheidszorgstelsel nodig Behoefte aan ondersteuning in de taal van de patiënt Behoefte aan onderwijs/onderwijsvoorzieningen voor kinderen Het gezinsleven moet mogelijk worden gereorganiseerd Het is moeilijk om een onderzoeker te vinden die meedoet aan een relevant klinisch onderzoek Er zijn misschien lange reizen naar de locatie van de onderzoeker nodig Dit kan overplaatsing of verhuizing van de patiënt inhouden, in sommige gevallen voor minimaal enkele maanden Mogelijk is er financiële ondersteuning en/of toegang tot een gezondheidszorgstelsel in het land van de onderzoeker nodig Behoefte aan ondersteuning in de taal van de patiënt Behoefte aan onderwijs/onderwijsvoorzieningen voor kinderen Reorganisatie van het gezinsleven

Privacy en transparantie Er worden allerlei maatregelen getroffen om de privacy gedurende klinische onderzoeken te beschermen Maar dit is een hele uitdaging bij zeldzame of zeer zeldzame ziekten vanwege: kleinere patiëntenregisters of niet-bestaande patiëntenregisters risico op identificatie in een klinisch onderzoek Er worden allerlei maatregelen getroffen om de privacy van patiënten gedurende klinische onderzoeken te beschermen. Maar in het geval van zeldzame of zeer zeldzame ziekten verstrekken patiënten hun gegevens aan registers waardoor ze algemeen bekend bij/eenvoudig te identificeren worden door de groep die zich bezig houdt met de ziekte Zelfs met toepassing van ultramoderne technieken voor pseudonimisering lopen patiënten met zeldzame of zeer zeldzame ziekten het risico op identificatie in een klinisch onderzoek. Openbaar toegankelijke kennis over de ziekte van een patiënt kan voor die patiënt een belemmering vormen om een ziektekostenverzekering of baan te krijgen.

Ethische problemen bij klinische onderzoeken met zeldzame ziekten Baten-risicobeoordeling vanwege levensbedreigende status van de ziekte Er is vaak geen bekend effectief vergelijkingsmiddel beschikbaar Nieuwe behandeling is mogleijk niet meer beschikbaar na afloop van het klinische onderzoek Geen vaste procedure voor het verstrekken van onderzoeksresultaten aan patiënten Het afwegen van de baten en risico’s kan voor betrokken patiënten lastig zijn vanwege een gebrek aan kennis over de potentiële baten en risico’s van onderzoeksdeelname en is mogelijk niet rationeel omdat de ziekte levensbedreigend is Er is vaak geen bekend effectief vergelijkingsmiddel beschikbaar en een placebo hoeft ethisch gezien geen optie te zijn Patiënten die positief reageren op een nieuwe behandeling hebben misschien geen toegang tot deze behandeling na afloop van het klinische onderzoek. Vervolgbehandeling is misschien niet beschikbaar maar moet mogelijk worden gemaakt, bijvoorbeeld door middel van “programma’s voor gebruik in schrijnende gevallen of programma’s met verlengde toegang” Er is geen vaste procedure voor het verstrekken van onderzoeksresultaten aan patiënten, maar dit kan cruciaal zijn voor verdere beslissingen over behandeling

Procedure voor geïnformeerde toestemming Patiënten zijn misschien niet in staat om zelf geïnformeerde toestemming te geven en zijn afhankelijk van de beslissing van een wettelijke vertegenwoordiger die misschien niet altijd de mening van de patiënt zelf vertegenwoordigt. De beslissing om mee te doen aan het klinisch onderzoek is vaak niet echt vrijwillig omdat er geen behandelalternatief is. Placebocontrole is een specifiek probleem vanwege de ernst van de ziekte; het vereist dat de deelnemer ermee akkoord gaat om mogelijk geen enkele behandeling te krijgen gedurende de eerste fase van het klinisch onderzoek.

Conclusie Er moet een evenwicht worden gevonden tussen wat nodig en wat mogelijk is. Er zijn methoden beschikbaar om werkzaamheid aan te tonen in klinische onderzoeken met kleine populaties. De ontwikkelingsstrategie voor behandeling bij kleine populaties dient vooraf met toezichthoudende instanties te worden besproken in de vorm van wetenschappelijk advies/protocol hulp. Klinische onderzoeken met zeldzame of zeer zeldzame ziekten kennen een aantal ethische en organisatorische uitdagingen.