Vergunning voor het in de handel brengen

Handelsvergunning: Belangrijkste principes (1) Een geneesmiddel mag alleen in de handel worden gebracht in de Europese Economische Ruimte (EER) nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend door de bevoegde autoriteit van de betreffende lidstaat of door de Europese Commissie na een wetenschappelijke beoordeling door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). De procedure voor het verkrijgen van een handelsvergunning is zeer complex en in hoge mate aan regels onderhevig. Artikel 6 van Richtlijn 2001/83/EG De Europese Unie en drie van de landen van de Europese Vrijhandelsassociatie (EVA) – Liechtenstein, Noorwegen en IJsland – vormen samen de Europese Economische Ruimte (EER). In de EER geldt de interne markt zoals wij die kennen in de Europese Unie: er is sprake van vrij verkeer van goederen, personen, diensten en kapitaal in de EER in een open en concurrerende omgeving, een concept dat wordt aangeduid als de vier vrijheden.

Handelsvergunning: Belangrijkste principes (2) Het belangrijkste principe dat farmaceutische wetgeving onderschrijft, is de bescherming van de volksgezondheid. Handelsvergunningen voor geneesmiddelen zijn dynamisch; het dossier dat een handelsvergunning ondersteunt moet regelmatig worden geactualiseerd om ervoor te zorgen dat wetenschappelijke ontwikkelingen en nieuwe wet en regelgeving in acht worden genomen. Elke neuwe informatie die van invloed kan zijn op de beoordeling van de baten en risico’s van het geneeskundige product moet onmiddellijk bekend worden gemaakt bij de bevoegde autoriteit.

Dossier voor de aanvraag voor een handelsvergunning en Common Technical Document (CTD) De aanvrager dient een dossier voor de aanvraag van een handelsvergunning in bij de bevoegde autoriteit waarin wordt aangetoond dat het geneeskundige product de vereiste kwaliteit heeft en dat het veilig en werkzaam is. Het dossier moet voldoen aan het Common Technical Document (CTD), een reeks technische specificaties voor het dossier voor de aanvraag van een handelsvergunning. Het CTD is een internationaal overeengekomen schema dat moet worden gevolgd voor aanvragen die zijn bedoeld voor indiening bij toezichthoudende autoriteiten.

Common Technical Document (CTD) Het Common Technical Document (CTD): Bepaalt de juiste structuur voor de verplichte gegevens in een aanvraag Is van toepassing op alle typen vergunningaanvragen, ongeacht het type aanvraag of de procedure Bestaat uit vijf modules Modules 2-4 zijn het feitelijke CTD; module 1 verschil per regio. Een eCTD-richtlijn geeft aan hoe een elektronische versie van het CTD moet zijn opgebouwd

Common Technical Document: Modules (1) 1. Regionale informatie Specifieke administratieve gegevens inclusief aanvraagformulier Risicomanagementplan (RMP) Samenvatting van de productkenmerken Etikettering en bijsluiter 2. Kwaliteit algehele samenvatting Niet-klinisch overzicht/niet-klinische samenvattingen en klinisch overzicht/ klinische samenvattingen

Common Technical Document: Modules (2) 3. Kwaliteit Chemische, farmaceutische en/of ‘biologische’ informatie 4. Niet-klinisch Niet-klinische onderzoeksverslagen (farmacologie/toxicologie) 5. Klinisch Klinische onderzoeksverslagen. Module 4: Hoewel erkend wordt dat de niet-klinische gegevens helpen om de veiligheid van het product te verbeteren, zijn er ook niet-klinische onderzoeken (primair, secundair farmacologisch) die de effecten van de werkzame stof op de verschillende organen bij de bedoelde werkzaamheid beschrijven. Daarom is het belangrijkste hier te weten dat deze module de resultaten bevat van de onderzoeken die in vivo met dieren en in vitro zijn uitgevoerd (NIET-klinische gegevens) Module 5: Deze module bevat de klinische gegevens die het evenwicht tussen de baten en risico’s (werkzaamheid en veiligheid) van het product ondersteunen. Module 5 dient de resultaten te bevatten van de onderzoeken die zijn uitgevoerd met mensen.

Common Technical Document: Modules (3) ICH (2015). De CTD Driehoek (CTD Triangle). Geraadpleegd op 7 september 2015 op http://www.ich.org/products/ctd.html

Toezichtprocedures voor het verwerven van een handelsvergunning Er zijn twee routes om een handelsvergunning te verwerven: De gecentraliseerde procedure (CP) Niet-gecentraliseerde procedures Gedecentraliseerde procedure (DCP) Procedure van wederzijdse erkenning (MRP) Nationale procedure Elke procedure heeft eigen juridische bepalingen en verantwoordelijkheden voor de bevoegde autoriteiten (EMA of nationale bevoegde autoriteiten) en vergunninghouders. De gecentraliseerde procedure wordt gereguleerd via Verordening (EG) nr.726/2004 (Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726) De gedecentraliseerde procedure wordt gereguleerd via Richtlijn 2001/83/EG (Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441700788112&uri=CELEX:32001L0083) Zie ook EudraLex – Volume 2A – Procedures for marketing authorisation. Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm

Procedures bij vergunningverlening in de EU z Gecentraliseerde procedure Procedure van wederzijdse erkenning Gedecentraliseerde procedure Nationale procedure Alle EU-lidstaten Een of meer EU-lidstaten Een of meer EU-lidstaten Slechts één EU-lidstaat

Gecentraliseerde procedure (1) Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) is verantwoordelijk voor de gecentraliseerde procedure Als eréén enkele aanvraag wordt ingediend bij het EMA; zijn alle lidstaten betrokken bij de procedure Het Comité voor Geneesmiddelen voor Humaan Gebruik (CHMP) voert een wetenschappelijke beoordeling van het dossier uit Een deskundige rapporteur en co-rapporteur uit elke lidstaat (meestal van de toezichthoudende autoriteit) beoordelen het aanvraagdossier De volledige procedure duurt maximaal 210 werkdagen, maar tussentijdse pauzes (‘clock stops’) zijn mogelijk Overeenkomstig Verordening (EG) nr.726/2004 (Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726) ‘Clock stops’ zijn perioden die worden gereserveerd voor het ophelderen van kwesties; gedurende dit proces wordt de procedure een bepaalde tijd stopgezet. Na de ‘clock stop’ wordt de procedure hervat op het vorige tijdpunt.

Gecentraliseerde procedure (2) Het CHMP komt tot een definitief oordeel met een advies aan de Europese Commissie over het al of niet toekennen van een handelsvergunning voor het geneesmiddel De handelsvergunning wordt vervolgens uiteindelijk toegekend door de Europese Commissie. De gecentraliseerde procedure resulteert in een pan- Europese handelsvergunning; geldig in alle lidstaten van de Europese Economische Ruimte (EER). In alle staten wordt dezelfde handelsnaam (verzonnen naam) gebruikt, en de gemeenschappelijke productinformatie (samenvatting van de productkenmerken, etiketten, bijsluiters) wordt vertaald naar de 24 officiële EU-talen. Overeenkomstig Verordening (EG) nr.726/2004 (Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726) Etikettering en bijsluiters worden gereguleerd volgens Richtlijn 2001/83/EG (Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1441700788112&uri=CELEX:32001L0083), Artikel 54 & 59.

Gecentraliseerde procedure (3) De gecentraliseerde procedure is verplicht in geval van: Geneesmiddelen voor de behandeling van ○ HIV of AIDS ○ neurodegeneratieve stoornis ○ kanker ○ auto-immuun- en andere immuundisfuncties ○ diabetes ○ virusziekten Geneesmiddelen afkomstig van biotechnologische producten, zoals gentechnologie Geneesmiddelen voor gecombineerde geavanceerde therapie (zoals gentherapie, somatische celtherapie, of geneesmiddelen gemaakt met behulp van weefseltechnologie) Weesgeneesmiddelen (geneesmiddelen gebruikt voor zeldzame ziekten bij mensen) De gecentraliseerde procedure is optioneel voor geneesmiddelen die: Een belangrijke therapeutische, wetenschappelijke of technische innovatie In het belang van de volksgezondheid zijn

Niet-gecentraliseerde procedures Er zijn drie systemen voor nieuwe aanvragen die niet in aanmerking komen voor de gecentraliseerde procedure of waarbij daar niet voor gekozen wordt: Nationale procedure Procedure van wederzijdse erkenning van een reeds goedgekeurd product (met een nationale handelsvergunning) Gedecentraliseerde procedure (waarbij het product geen bestaande Europese handelsvergunning heeft)

Nationale procedures Nationale procedures kunnen worden gevolgd in twee situaties: Onafhankelijke nationale procedures, strikt beperkt tot geneesmiddelen die slechts in één lidstaat moeten worden goedgekeurd en in de handel gebracht. Als het de bedoeling is het geneesmiddel in meerdere lidstaten in de handel te brengen, moet de nationale procedure worden gevolgd door een procedure van wederzijdse erkenning. Anderzijds kan een gedecentraliseerde procedure in overweging worden genomen om handelsvergunningen in meerdere lidstaten tegelijkertijd te verwerven. Voor verlengingen van geneesmiddelen die al een nationale handelsvergunning hebben Bijkomende sterkten, farmaceutische vormen of toedieningswijzen De lidstaten dienen ervoor te zorgen dat de procedure voor de verlening van een handelsvergunning binnen 210 dagen na indiening van een geldige aanvraag is voltooid. ‘Clock stops’ zijn mogelijk.

Wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures (1) Beide procedures zijn gebaseerd op erkenning door nationale bevoegde autoriteiten van een beoordeling die is uitgevoerd door de autoriteiten van een lidstaat. Deze procedures zijn bedoeld om toegang tot één enkele markt mogelijk te maken door uit te gaan van wederzijdse erkenning Een rapporterende lidstaat en een of meerdere betrokken lidstaten spelen hier een rol in Deze procedures hoeven niet te worden gebruikt om in alle 28 lidstaten een handelsvergunning aan te vragen – er is een minimum van twee vereist.

Wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures (2) Het dossier voor de aanvraag voor een handelsvergunning wordt beoordeeld door een lidstaat (de rapporterende lidstaat); deze lidstaat deelt zijn beoordeling met andere betrokken lidstaten. Het bedrijf kan de rapporterende en betrokken lidstaten kiezen. Het bedrijf kan handelsnamen kiezen. Een nationale handelsvergunning (waaronder een geharmoniseerde samenvatting van de productkenmerken en bijsluiter) wordt door elke betrokken lidstaat verleend Deze procedures staan onder toezicht van de hoofden van de nationale bevoegde autoriteiten (Heads of Medicines Agencies, HMA) via de Coördinatiegroep voor wederzijdse erkenning en gedecentraliseerde procedures (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures, CMD(h))

Procedure van wederzijdse erkenning (MRP) In alle betrokken lidstaten moet een identieke aanvraag voor wederzijdse erkenning worden ingediend De rapporterende lidstaat stelt binnen 90 dagen een beoordelingsrapport op of actualiseert een bestaand rapport Er worden kopieën van het beoordelingsrapport naar alle betrokken lidstaten gestuurd met de goedgekeurde samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter De betrokken lidstaten hebben vervolgens 90 dagen om het besluit van de rapporterende lidstaat te erkennen Nationale handelsvergunningen worden binnen 30 dagen na erkenning van de overeenkomst verleend Gebaseerd op de wederzijdse erkenning door betrokken lidstaten van een nationale handelsvergunning die is verleend door een rapporterend lidstaat. De procedure van wederzijdse erkenning is gebaseerd op het principe van de wederzijdse erkenning door EU-lidstaten van hun desbetreffende goedkeuring van handelsvergunningen. Een aanvraag voor wederzijdse erkenning kan worden ingediend bij een of meerdere lidstaten. De ingediende aanvragen moeten identiek zijn en alle lidstaten moeten ervan op de hoogte worden gebracht. Zodra een lidstaat besluit om het geneeskundige product te evalueren (zodat hij de ‘rapporterende lidstaat’ wordt), stelt hij de andere lidstaten, waarbij de aanvragen ook zijn ingediend, van zijn beslissing op de hoogte (zij worden dan de ‘betrokken lidstaten’). De betrokken lidstaten schorten hun eigen beoordelingen op en wachten het besluit af van de rapporterende lidstaat over het product. Deze evaluatieprocedure die door de rapporterende lidstaat wordt ondernomen, mag maximaal 210 dagen duren, en eindigt met het al dan niet verlenen van een handelsvergunning in die lidstaat. Het kan ook gebeuren dat er al een handelsvergunning is verleend door de rapporterende lidstaat. In dat geval zal dat land het bestaande beoordelingsrapport binnen 90 dagen actualiseren. Zodra de beoordeling is afgerond worden kopieën van dit rapport naar alle betrokken lidstaten gestuurd met de goedgekeurde samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter. De betrokken lidstaten hebben vervolgens 90 dagen om het besluit van de rapporterende lidstaat te erkennen, alsmede de samenvatting van de productkenmerken, de etikettering en de bijsluiter zoals deze door de rapporterende lidstaat zijn goedgekeurd. Nationale handelsvergunningen worden binnen 30 dagen na erkenning van de overeenkomst verleend.

Bezwaren tegen wederzijdse erkenning Bezwaren tegen een erkenning (van goedkeuring) kunnen alleen worden ingediend op grond van mogelijke ernstige risico’s voor de volksgezondheid.* De kwestie wordt doorverwezen naar de coördinatiegroep (CMD(h)) waar de lidstaten binnen 60 dagen een consensus dienen te bereiken. Als dit niet lukt, wordt de procedure voor arbitrage voorgelegd aan het wetenschappelijk comité van het EMA (CHMP). * Volgens Richtlijn 2001/83/EG wordt de term ‘risico verbonden aan het gebruik van het geneesmiddel’ gedefinieerd als ‘elk risico verbonden met de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel met betrekking tot de gezondheid van patiënten of de volksgezondheid’ (of een risico van ongewenste effecten op het milieu). Mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid (die ook dia’s 36 – 38 voor meer gedetailleerde informatie) Fragment uit: Guideline on the definition of a potential serious risk to public health in the context of Article 29(1) and (2) of Directive 2001/83/EC — March 2006 (2006/C 133/05) 2. Definitie van mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid Richtlijn 2001/83/EG geeft geen definitie van een ‘mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid’. De richtlijn bevat echter wel de volgende definities: — De term ‘risico verbonden aan het gebruik van het geneesmiddel’ wordt in punt 28 van artikel 1, eerste streepje, van Richtlijn 2001/83/EG gedefinieerd als ‘elk risico, verbonden aan de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het geneesmiddel voor de gezondheid van de patiënt of de volksgezondheid (of elk risico van ongewenste effecten op het milieu). — De term ‘afweging van voordelen en risico’s’ wordt in 28a van artikel 1 van die Richtlijn gedefinieerd als ‘een afweging van de positieve therapeutische werking van het geneesmiddel in verhouding tot het risico, bedoeld in punt 28, eerste streepje’ Voor de toepassing van deze richtlijnengelden de volgende definities: — Een ‘risico’ wordt gedefinieerd als de waarschijnlijkheid dat een gebeurtenis zich voor kan doen. — Een ‘mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid’ wordt gedefinieerd als een situatie waarin een aanzienlijke kans bestaat dat het voorgestelde gebruik van een geneesmiddel ernstige gevolgen kan hebben voor de volksgezondheid. — ‘Ernstig’ betekent in dit verband dat het risico tot de dood kan leiden, levensbedreigend kan zijn, de opname in een ziekenhuis of verlenging van een verblijf in een ziekenhuis kan vereisen, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid kan veroorzaken of zich in een aangeboren afwijking/geboorteafwijking kan uiten of permanente of langdurige verschijnselen bij hieraan blootgestelde personen kan opleveren.

Gedecentraliseerde procedure (DCP) De gedecentraliseerde procedure is beschikbaar voor nieuwe producten die nog niet zijn goedgekeurd in een EER-land en die niet onder het verplichte toepassingsgebied van de gecentraliseerde procedure vallen De aanvraag wordt ingediend in alle betrokken lidstaten tegelijkertijd. De rapporterende lidstaat stelt het beoordelingsrapport op. De betrokken lidstaten erkennen het besluit van de rapporterende lidstaat of brengen kwesties naar voren die moeten worden opgelost. Nationale handelsvergunningen worden binnen 30 dagen na erkenning van de overeenkomst verleend Het product wordt nationaal toegelaten in de rapporterende lidstaat en elke betrokken lidstaat met een geharmoniseerde samenvatting van de productkenmerken, etikettering en bijsluiter

Typen aanvragen voor de handelsvergunning van een geneesmiddel Opzichzelfstaande (volledige) aanvraag (alle CTD-modules) Gemengde aanvraag Generieke aanvraag Hybride aanvraag Aanvraag voor vergelijkbaar biologisch product (biosimilar) Aanvraag voor algemeen erkend gebruik Aanvraag voor een nieuwe combinatie die werkzame stoffen bevat die worden gebruikt in reeds goedgekeurde producten Aanvraag voor ‘geïnformeerde toestemming’

Verlenging van een handelsvergunning ‘Verlenging van een handelsvergunning’ of ‘verlenging’ betekent een wijziging die staat vermeld in Bijlage I van Verordening (EG) nr. 1234/2008 en die voldoet aan de daar vermelde voorwaarden: 1. Wijzigingen aan de werkzame stof waarbij de werkzaamheids- en veiligheidskenmerken niet significant verschillen 2. Wijzigingen aan sterkte, farmaceutische vorm en toedieningswijze Dergelijke aanvragen worden beoordeeld volgens dezelfde procedure als die werd gebruikt voor de verlening van de oorspronkelijke handelsvergunning De verlenging kan ofwel worden verleend in de vorm van een nieuwe handelsvergunning ofwel worden opgenomen in de oorspronkelijke handelsvergunning waar hij aan gerelateerd is.

Procedures voor variaties (1) Artikel 23 van Richtlijn 2001/83/EG: Eist van de houder van de handelsvergunning dat deze het dossier voortdurend aanpast, rekening houdend met de vooruitgang van de wetenschap en techniek, en wijzigingen aanbrengt die nodig zijn voor de vervaardiging en controle van het geneesmiddel. Aanpassingen moeten worden opgenomen via de variatieprocedure, en moeten worden vermeld in het dossier en/of de ‘Overall Summaries and Overviews’ indien van toepassing

Procedures voor variaties (2) Elke houder van een handelsvergunning is verplicht om de handelsvergunning gedurende de levensduur van het product te actualiseren als er nieuwe informatie beschikbaar komt Ze kunnen dit doen via de procedure voor variatie Een aanvraag van een vergunninghouder om de geldigheidsduur te wijzigen van een handelsvergunning die is verleend in overeenstemming met de wet- en regelgeving, moet worden ingediend bij alle lidstaten die het geneeskundige product eerder hebben goedgekeurd.

Vernieuwingen De handelsvergunning kan na vijf jaar worden vernieuwd op grond van een herbeoordeling van de baten-risicobalans door de bevoegde autoriteit van de lidstaat die de vergunning verleent. Minimaal 9 maanden voordat de handelsvergunning afloopt, verstrekt de vergunninghouder aan de bevoegde autoriteit een geconsolideerde versie van het bestand met betrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, inclusief alle wijzigingen die sinds de vergunningverlening zijn opgenomen. Eenmaal vernieuwd is de handelsvergunning voor onbeperkte tijd geldig, tenzij de bevoegde autoriteit besluit (gerechtvaardigd op grond van geneesmiddelenbewaking) om een extra verlenging van vijf jaar in te stellen.

Afwijzing van een handelsvergunning De handelsvergunning wordt geweigerd als De baten-risicobalans niet als gunstig wordt beschouwd De therapeutische werkzaamheid onvoldoende is onderbouwd door de aanvrager De opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling niet is zoals opgegeven. De handelsvergunning wordt ook geweigerd als bepaalde onderdelen of documenten die bij de aanvraag zijn ingediend, niet voldoen aan de wet- en regelgeving. De aanvrager of vergunninghouder is verantwoordelijk voor de nauwkeurigheid van de ingediende documenten en gegevens Volgens artikel 26 van Richtlijn 2001/83/EG

Opties voor het verlenen van een handelsvergunning Zijn de opties, afhankelijk van de aanvraag: Voor gecentraliseerde procedures Vergunning voor het in de handel brengen Voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen Vergunning voor het in de handel brengen verleend onder uitzonderlijke omstandigheden Voor nationale handelsvergunningen/gedecentraliseerde procedures/wederzijdse erkenningsprocedures Voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen – Artikel 14(7) van Verordening (EG) nr. 726/2004 Vergunning voor het in de handel brengen verleend onder uitzonderlijke omstandigheden – Artikel 14(8) van Verordening (EG) nr. 726/2004 en artikel 22 van Richtlijn 2001/83/EG Vergunning voor het in de handel brengen aan bepaalde voorwaarden is gebonden – Artikel 9.4 b, c, ca, cb, cc van Verordening (EG) nr. 726/2004

Verder lezen Wettelijke basis – EU-wetgeving – EUDRALEX De wetgeving in de farmaceutische sector kan worden teruggevonden in verschillende delen van de publicatie The rules governing medicinal products in the EU. Deze is beschikbaar op http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en. htm (Geraadpleegd op 8 september 2015).

Verder lezen Volume 1 – Over farmaceutische wetgeving binnen EUDRALEX, bevat richtlijnen, verordeningen en meer. Er zijn twee essentiële teksten: Europees Parlement (2001). Richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://eur- lex.europa.eu/legal- content/EN/TXT/?qid=1441700788112&uri=CELEX:32001L0083 Europees Parlement (2004). Verordening (EG) nr. 726/2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau. Geraadpleegd op 8 september 2015 op http://eur-lex.europa.eu/legal- content/EN/TXT/?qid=1441697290872&uri=CELEX:32004R0726