Advies Commissie Kwaliteitsborging Klinisch Onderzoek Februari 2010 1

Opdracht en samenstelling Commissie Plan van aanpak ten aanzien van de vraag: Welke maatregelen zou het UMC Utrecht moeten nemen om de kwaliteit van klinisch onderzoek concernbreed te borgen en te verbeteren? Commissie Kwaliteitsborging Klinisch Onderzoek Prof. dr. René Kahn (voorzitter) Prof. dr. Bart Fauser Prof. dr. Arno Hoes Prof. dr. Ale Algra Prof. dr. Lieke Sanders Prof. dr. Emile Voest Drs. Geranne Engwirda Ondersteund door Dr. Mariëtte Oosterwegel (Onderzoeksbureau RvB) en Dr. ir. Margje Jansen (DIGD); RvB besluit 09/19241, 8 september 2009

Uitgangspunten en afbakening Onderzoek opzetten en uitvoeren dient conform wet- en regelgeving te gebeuren (= conform GCP voor geneesmiddelen onderzoek) Mensgebonden onderzoek doen is één van de pijlers van het UMC Utrecht en dient gestimuleerd te worden Streven van Commissie UMC Utrecht is om in advisering zoveel mogelijk aan te sluiten bij de NFU Commissie De reikwijdte van dit advies is al het WMO-plichtig onderzoek waarvan de RvB opdrachtgever/verrichter is, danwel waarvoor de RvB toestemming heeft verleend voor lokale uitvoerbaarheid.

Advies 1. Volg advies NFU tav kwaliteitsborging klinisch onderzoek (bijlage 1) - NFU bestuur accoord, inclusief laatste aanscherping formulering - Advies afgestemd met CCMO en IGZ; beide accoord - Advies sluit aan bij brief Klink april 2010 (bijlage 2) - 25 Juni 2010: Uitreiking advies in boekvorm - April 2011: Evaluatie implementatie en gebruik risicoclassificering Verantwoordelijkheden goed beleggen 3. Procedures stroomlijnen

1. Volg advies NFU NFU adviseert tav: Scholing van klinisch onderzoekers en overige research medewerkers (BROK) Risicoclassificering van WMO plichtig onderzoek Monitoring (= controle van wijze van uitvoering studie) Data Safety Monitoring Committee/DSMC (= tussentijdse analyse van data) Auditing (= centrale bewaking van procedures tbv kwaliteitsborging per onderzoeksgroep, afdeling of divisie) Registratie van alle WMO plichtig onderzoek Archivering

2. Verantwoordelijkheden goed beleggen METC koppelt terug naar Manager Onderzoek Hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor opzet, uitvoering en afronding van studie Hoofd van de afdeling (HA) is eindverantwoordelijk voor de kwaliteit van de studies uitgevoerd in zijn/haar afdeling DL is verantwoordelijk voor het functioneren van haar afdelinsghoofden METC koppelt systematisch haar bevindingen terug aan de manager O&O, zodat deze afdelingshoofden en hoofdonderzoekers kan aansturen DL kent overzicht van alle studies in haar divise en de BROK scholing van al haar medewerkers Wetenschappelijk advies (mn methodologie) en procedurele checks worden geborgd binnen de divisie Alle contracten worden juridisch gecheckt door Juridische zaken (JZ) Afspraken mbt kwaliteitsborging en proefpersonenverzekering met deelnemende centra worden contractueel vastgelegd en getoetst door de METC

3. Procedures stroomlijnen en digitaliseren Voor het aanleveren van informatie wordt één loket ingericht: Handhaaf helpdesk functie van Bureau Kwaliteitsborging geneesmiddelen Onderzoek (BKO) Schaf verplichte intake BKO voor geneesmiddelen studies af Digitaliseer METC traject volledig Gebruik voor juridische toetsing zoveel mogelijk standaard contracten Bied alle informatie tav klinische studies centraal aan op website research Verplicht onderzoekers van het UMC Utrecht gebruik te maken van de METC van het UMC Utrecht

Stroomdiagram

Scholing BROK (Basiscursus Regelgeving & Organsiatie voor Klinisch onderzoekers) cursus verplicht voor alle onderzoekers betrokken bij al het mensgebonden onderzoek (RvB Besluit 09/13015; 16 juni 2009) Verkorte BROK (GCP) verplicht voor alle overige klinisch research medewerkers DOO en BKO organiseren 2-3 BROK cursussen per jaar (3 dagen) Divisie betaalt (€500/pp) BROK-certificaat verplicht binnen 6 maanden na aanvang studie Ervaren onderzoekers kunnen alleen examen doen of vrijstelling krijgen via speciale BROK commissie (Bär, Roes, Sanders, Hafkamp) (Bijlage 3) Mogelijkheid tot verkorte BROK cursus en opfriscursus (na 4 jaar) Registratie BROK centraal aan het UMCG namens NFU en lokaal bij divisies BKO en DOO zullen samen scholingsdagen organiseren om een inhaalslag te kunnen maken met certificering van alle klinisch onderzoekers Laatste bullet is nieuw nav RvB: iedereen moet een (bij)scholing volgen, ook ervaren onderzoekers, al is het alleen maar om kennis te nemen van het NFU advies en de afspraken in huis. Na de zomer worden een of 2 dagen georganiseerd voor grootschalige pardon regeling.

Risicoclassificering Risicoclassificering voor al het WMO plichtig onderzoek op basis van kans op schade, ernst van de schade en kwetsbaarheid van de proefpersoon Onderzoeker maakt inschatting mbv hulplijst; METC toetst en stelt vast Risicocategorie studie bepaalt mate van monitoring Risicoclassificering sluit aan bij advies European Science Foundation (ESF) Gebruik risicoclassificering na jaar evalueren

Hulplijst Risicoclassificatie Frequentie/schade - Hoe groot is de kans op schade? Risico van de onderzoekshandeling of geneesmiddel - Hoeveelheid kennis en ervaring met de interventie of het geneesmiddel bij mensen - Bekende risico’s - Kans op het optreden van onbekende risico’s - Ernst van de mogelijke nadelige effecten - Voorspelbaarheid van nadelig effect - Mogelijkheden om ongewenste effecten van de interventie te beheersen - Reversibiliteit van de mogelijke nadelige effecten - Lichamelijke belasting (pijn, ongemak) - Psychische belasting (angst, stress) Kenmerken onderzoekspopulatie - Kwetsbaarheid (ernstig zieken, kwetsbare ouderen, jonge kinderen) - Aantal te includeren proefpersonen Maatschappelijke risico’s - Voor de proefpersoon: privacy, stigmatisering, uitsluiting van verzekering - Voor het onderzoek: maatschappelijk draagvlak, gevoeligheid van het onderzoek

Risicoclassificering Grootte van kans $ Mate van schade $ Lichte schade Matige schade Ernstige schade Kwetsbare patiëntengroep # Opwaarderen naar hoger risico Kleine kans Verwaarloosbaar risico Minimale overschrijding van verwaarloosbaar risico Matig risico Matige kans Hoog risico Grote kans # Kwetsbare patiënten zijn wilsonbekwamen, ernstig zieke patiënten, psychiatrische patiënten en kinderen. Studies met kwetsbare patiënten komen in een hogere categorie dan bepaald op basis van kans en mate van schade $ Risicoclassificering is gebaseerd op het toegevoegde risico ten opzichte van de standaard behandeling

Monitoring (1/3) Mate van monitoring hangt af van risicocategorie van de studie (zie tabel) METC toetst monitoringsplan en eventueel instelling Data Safety Monitoring Committee (DSMC) Bij WMO plichtig onderzoek met verwaarloosbaar risico kan METC besluiten niet te monitoren Monitoring wordt uitgevoerd door deskundigen, die een onafhankelijke rol hebben ten opzichte van de onderzoeksgroep Bij minimale overschrijding van verwaarloosbaar risico kunnen onafhankelijke, bekwame collega onderzoekers monitoring uitvoeren Studies met matig of hoog risiso worden gemonitord door centraal aangestelde gekwalificeerde monitors Wanneer onvolkomenheden aan het licht komen, worden alle dossiers en meldingen gecontroleerd Bevindingen monitoring worden gerapporteerd aan hoofdonderzoeker, RvB en METC

Monitoring (2/3) RvB stelt centrale monitor(s) aan via het Julius Centrum en financiert komende 2 jaar Divisies krijgen opdracht financiering van monitoring te gaan begroten Na twee jaar wordt geëvalueerd of systeem van monitoring voldoet Bevindingen monitoring worden gerapporteerd aan afdelingshoofd Afspraken tav monitoring in deelnemende centra worden vastgelegd in contract

Monitoring (3/3) (Minimale overschrijding van) Verwaarloosbaar risico = Minimale monitoring Matig risico = Matig intensieve monitoring Hoog risico Intensieve monitoring Monitor frequentie 1 visite per jaar per centrum 2-3 visites per jaar per centrum, afhankelijk van inclusiesnelheid en eerder geobserveerde deviaties 3 of meer visites per jaar per centrum, afhankelijk van inclusiesnelheid en eerder geobserveerde deviaties Patiëntenstroom Inclusiesnelheid en uitval percentage Trial Master File / Investigator File Aanwezigheid en volledigheid van het onderzoeksdossier Informed consent 1-10% 25% 100% In-/exclusie criteria Eerste 3 deelnemers, daarna 1-10% Eerste 10 deelnemers, daarna 25% Source Data Verification 1-10% (op basis van tevoren gedefinieerde lijst van variabelen, inclusief primair eindpunt, die in duidelijke relatie staan tot de veiligheid en geldigheid van het onderzoek) 25% (op basis van tevoren gedefinieerde lijst van variabelen, inclusief primair eindpunt, die in duidelijke relatie staan tot de veiligheid en geldigheid van het onderzoek) 100% (op basis van tevoren gedefinieerde lijst van variabelen, inclusief primair eindpunt, die in duidelijke relatie staan tot de veiligheid en geldigheid van het onderzoek) SAEs en (in geval van geneesmiddel) SUSARs 1-10% (+ verificatie geëigende meldingsprocedures) 25% (+ verificatie geëigende meldingsprocedures) 100% (+ verificatie geëigende meldingsprocedures) Studiemedicatie of onderzoeksproduct Controleer welke instructies deelnemers meekrijgen Controleer welke instructies deelnemers meekrijgen Controleer overzichten van ontvangst, uitgifte en retour van studiemedicatie of onderzoeksproduct Studieprocedures, apparatuur en faciliteiten Controleer of instructies voor uitvoer van studieprocedures aanwezig zijn Controleer, zo nodig, apparatuur en faciliteiten Controleer altijd apparatuur en faciliteiten Lab & apotheek (indien van toepassing) Ga na of laboratorium/apotheek GLP/GMP gecertificeerd zijn

Data Safety Monitoring Committee Data Safety Monitoring Committee (DSMC) doet tussentijdse analyse van mensgebonden studies op basis van onverwachte voorvallen (adverse events AE’s) en beschikbare data. Bij hoog risicostudies altijd DSMC instellen muv fase 1 geneesmiddelen trials DSMC bestaat uit onafhankelijke onderzoekers, met expertise in het veld, werkzaam in ander UMC UMC Utrecht, AMC en VUmc voorzien in elkaars DSMC’s DSMC richt zich zowel op veiligheid als op effectiviteit van studies

Auditing Het proces van kwaliteitsborging wordt gecontroleerd door middel van auditing Uitvoering van taken en verantwoordelijkheden zullen worden getoetst door een onafhankelijke, bekwame instantie (intern of extern) Alle onderzoeksgroepen komen regelmatig aan de beurt Onregelmatigheden worden gemeld aan de hoofdonderzoeker, RvB en METC BKO voert audits uit (protocol vastleggen) BKO rapporteert aan divisieleiding, hoofdonderzoeker, RvB en METC RvB financiert BKO

Registratie Van al het WMO plichtig onderzoek wordt een minimale dataset vastgelegd Gegevens betreffen: - Aard en omvang onderzoek - Goedkeuringsprocedure - Kwaliteitsmanagement (risico en monitoring) - Financiering, verzekering en organisatorische inbedding Gegevens voor dataset is nu vrijwel geheel aanwezig bij METC Informatie bij METC zal beschikbaar gesteld worden voor divisies Divisies zijn verantwoordelijk voor aanleveren mangement informatie aan RvB Zoveel mogelijk aansluiten bij bestaande systemen (SAP, Sharepoint) Programma van eisen opgesteld door projectteam in opdracht van managers bedrijfsvoering (notitie Engwirda)

Archivering Archivering van documenten geschiedt volgens wet- en regelgeving Bewaartermijnen hangen af van risicocategorie van de studie (5 of 20 jaar) Archivering zal gedigitaliseerd worden Divisieleiding is verantwoordelijk EDI en METC zijn bezig met digitalisering documenten (2011 operationeel) Volg ook advies Engwirda

Implementatie 1/3 BKO Inhoud van advies opnemen in BROK cursus Scholingsdagen organiseren om ervaren onderzoekers te certificeren Centrale infrastructuur stroomlijnen met METC (één loket) Auditing uitvoeren Monitoring aanbieden SOP’s UMC breed aanbieden Divisies Registratie onderzoeken implementeren (volg advies Engwirda) Scholing financieren en registreren Verantwoordelijkheden expliciteren SOP’s divisie specifiek opstellen

Implementatie 2/3 METC Werkwijze optimaliseren Systematische terugkoppeling geven van bevindingen aan managers O&O Risicoclassificering implementeren Digitalisering documenten (ism EDI) Onderzoeksbureau Afspraken NFU en UMC advies breed communiceren Wetenschappelijke integriteitscode uitbreiden en bekend maken (symposium) Centrale informatievoorziening op website research Werkwijze METC evalueren

Implementatie 3/3 RvB besluiten tav: Financiering BKO (audits en monitoring) Financiering uitbreiding METC BSC aanpassen (terugkoppeling METC aan DL)