VEILIGHEID TIJDENS KLINISCHE STUDIES IV VEILIGHEID TIJDENS KLINISCHE STUDIES Korte Inhoud I. De context II. De rechten van de patiënt III. Enkele basisbegrippen IV. De wetgeving V. Enkele ethische bedenkingen

I. DE CONTEXT IV Thalidomide 1960s Europese wetgeving ivm klinische studies 2001 Nuremberg- processen 1940s Internationale declaratie Helsinki 1964-2000 US: FDA- bepalingen 1938 Nuremberg- code 1947 US FDA CFR: Verplichtingen voor sponsors en onderzoekers 1977 US FDA Informed Consent 1981 Nationale GCP-richtlijnen 1986 Inter- nationale ICH-GCP- richtlijnen 1997 Belgische implementatie van de EU wetgeving 2004 De eerste zeer rudimentaire regelgeving dateert van voor 1940. De oorlogsjaren die daarop volgden werden onder meer gekenmerkt door experimenten door de nazi’s op mensen. Deze werden uitgevoerd op gevangenen en veroorzaakten veel lijden en dood. Na de oorlog werd daarom de Nurembergcode opgesteld. Deze code voorzag in een aantal grote principes die moesten zorgen voor een bescherming van mensen tegen misbruik tijdens medisch onderzoek. In de jaren 60 werd men geconfronteerd met het Thalidomidedrama waarbij voor het eerst duidelijk werd dat inname van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap misvormingen aan de ongeboren foetus met zich mee kan brengen. In 1964 werd in Helsinki een verklaring opgesteld die een aanbeveling en richtlijn is voor geneesheren die biomedisch onderzoek op mensen uitvoeren. Deze verklaring werd al meermaals herzien en aangepast. De verklaring bestaat uit 12 basisprincipes die handelen over de algemene rechten van vrijwilligers (details over informatieverstrekking, toestemming, recht op de beste verzorging…) en de plichten van de onderzoekers (zoals voldoende wetenschappelijk onderbouwd onderzoek, voldoende kwalificaties van de onderzoeker). Tussen 1977 en 1986 worden vooral in de US verdere richtlijnen uitgetekend voor onderzoek bij mensen, wat leidt tot het ontstaan van “GCP-richtlijnen (GCP = Good Clinical Practice). Dit is een internationaal erkende ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard om klinische studies te ontwikkelen, op te volgen, te beheren en te rapporteren. Deze richtlijnen werden in eerste instantie opgesteld door de Amerikaanse Food and Drug Administration in de jaren 70. Op initiatief van de Europese Commissie is er op 19 juli 1991 een Europese set van richtlijnen van kracht geworden. Op 17 januari 1997 werden de richtlijnen gestandaardiseerd tussen de EU, US en Japan. Deze standaardisatie wordt aangeduid met ICH = International Conference of Harmonisation. Verder is er ook een wetgeving uitgewerkt over het uitvoeren van proeven met mensen. In 2001 werd een Europese wet goedgekeurd die dan sinds 2004 ook in de Belgische wetgeving is opgenomen.

II. RECHTEN VAN DE PATIENT TIJDENS EEN STUDIE IV II. RECHTEN VAN DE PATIENT TIJDENS EEN STUDIE Studie wordt vrijblijvend aan de patiënt voorgesteld door behandelend arts (kent patiënt best) Privacy wordt steeds gerespecteerd Patiëntendossier – invulboek (Case Report Form): gegevens worden anoniem genoteerd Belgische privacywetgeving van toepassing Recht op stopzetting deelname studie op elk tijdstip mogelijk, zonder enig verlies van rechten, geen opgave van reden nodig Verzekering tijdens deelname aan een klinische studie Door de huidige wet- en regelgeving en de manier waarop klinische studies worden uitgevoerd, wordt er op elk moment over gewaakt dat de rechten van de deelnemende patiënt steeds gerespecteerd worden. Tijdens deelname aan een studie is elke vrijwilliger of patiënt uiteraard volledig verzekerd, het is de opdrachtgever (dus doorgaans het bedrijf) die de verzekering afsluit. De wet zegt hierover: de opdrachtgever van een experiment is, zelfs foutloos, aansprakelijk voor de schade die de deelnemer en/of zijn rechthebbenden opliepen en die een rechtstreeks dan wel indirect verband met de proeven vertoont; iedere contractuele bepaling tot beperking van deze aansprakelijkheid wordt nietig geacht. Dit betekent dat de opdrachtgever van een experiment aansprakelijk is voor elke schade met een oorzakelijk verband tussen het experiment en de opgelopen schade (foutloze aansprakelijkheid). Dit wil ook zeggen dat de schade verbonden aan de normale verzorging van een patiënt die deelneemt aan een studie ten laste blijft van de algemene medische verzekering.

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN IV III. ENKELE BASISBEGRIPPEN GCP: Good Clinical Practice IC: Informed Consent = Geïnformeerde toestemming EC: Ethisch Comité AE: Adverse Event = Ongewenst voorval (of bijwerking) SAE: Serious Adverse Event = Ernstig ongewenst voorval Rechten van de patiënt Belgische wet op experimenten met mensen (7 mei 2004) Dit zijn basisbegrippen wanneer we het over veiligheid tijdens het verloop van klinische studies hebben. Deze begrippen worden verder uitgelegd.

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN 1. GCP = Good Clinical Practice 1997: ICH- GCP = Internationale eenheidsstandaard voor “Good Clinical Practice” in de EU, VS en Japan Internationaal erkende ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard om klinische studies te ontwikkelen, op te volgen, te beheren en hierover te rapporteren. Doel = verzekeren van veiligheid deelnemers klinische studies betrouwbaarheid resultaten vertrouwelijkheid Tussen 1977 en 1986 werden richtlijnen uitgetekend voor onderzoek bij mensen, wat leidde tot het ontstaan van “GCP” richtlijnen (GCP = Good Clinical Practice). Hierin zit een internationaal erkende ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard om klinische studies te ontwikkelen, op te volgen, te beheren en te rapporteren. Deze richtlijnen werden in eerste instantie opgesteld door de Amerikaanse Food and Drug Administration in de jaren 70. Op initiatief van de Europese Commissie is er op 19 juli 1991 een Europese set van richtlijnen van kracht geworden. Op 17 januari 1997 werden de richtlijnen gestandaardiseerd tussen de EU, US en Japan. Deze standaardisatie wordt aangeduid met ICH = International Conference of Harmonisation.

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN 2. INFORMED CONSENT Informed Consent (IC) of “Geïnformeerde Toestemming” = toestemming door de persoon die deelneemt aan een studie Toestemming tot deelname aan een klinische studie na volledige informatie te hebben gekregen in toegankelijke taal omtrent doel, aard, procedure, risico’s en beste alternatieve behandeling van deze studie Op basis van protocol Controle door Ethisch Comité Houdt geen enkele verplichting in: men kan deelname aan een studie op elk ogenblik beëindigen Vrijwilligers en patiënten krijgen voorafgaandelijk steeds een volledige informatiebundel over de studie en over het geneesmiddel dat er gebruikt wordt. Zij krijgen ook een document (geïnformeerd toestemmingsformulier) dat zij moeten ondertekenen. In dit document staat alle informatie over de studie (het opzet, het doel, de duur, de verwachte resultaten) en alles wat men tot nu toe al weet over het geneesmiddel (welke bijwerkingen gekend zijn, wat men nog meer verwacht, welke risico’s er zijn). Dit document wordt op een begrijpelijke manier opgesteld in de taal van de vrijwilliger/patiënt en wordt voorafgaandelijk nauwkeurig nagekeken door een Ethisch Comité. Een patiënt of vrijwilliger kan bovendien op elk moment van een studie bijkomende uitleg vragen aan de arts die de studie voorstelt en begeleidt.

Bevoegdheden/taken: controle, verbeteren, goedkeuren van: IV III. ENKELE BASISBEGRIPPEN 3. DE ETHISCHE COMMISSIE: VEILIGHEIDSCONTROLE Ethisch Comité (EC) = onafhankelijk orgaan dat waakt over de veiligheid en het welzijn van vrijwilligers in klinische studies Samenstelling: bepaald door Belgische wet met verplicht 1 niet- wetenschappelijk lid, alle leden zijn erkend en aangeduid door ziekenhuis of faculteit geneeskunde. Bevoegdheden/taken: controle, verbeteren, goedkeuren van: Studie protocol, informatie aan patiënt, geschiktheid onderzoeker, geschiktheid faciliteiten Manier waarop patiënten worden geselecteerd voor deelname aan de studie Waarborg vertrouwelijkheid Verzekering en financiële controle Alle Belgische ziekenhuizen en huisartsencentra hebben een Ethisch Comité tot hun beschikking; grote ziekenhuizen hebben er vaak ook één of doen beroep op een Ethisch Comité van een nabijgelegen of aanverwant ziekenhuis. De wet bepaalt de samenstelling van de ethische commissies (minimum 8 en maximum 15 leden), beide geslachten vertegenwoordigd, de meerderheid dient arts te zijn en minstens 1 lid is niet-arts of leek. Bij ziekenhuizen dient er ook minstens 1 huisarts te zetelen.  Het comité van een groot ziekenhuis is doorgaans samengesteld uit artsen van binnen en buiten het ziekenhuis, een jurist, een farmacoloog, een verpleegkundige en een ethicus. De werking en de taken van de comités zijn wettelijk vastgelegd in het Koninklijk Besluit van 12/8/1994. Het Ethisch Comité geeft raad bij alle ethische aspecten van ziekenverzorging. Niet alleen aan de patiënten zelf, maar ook aan hun familie. Zeker wanneer het gaat om experimenteel onderzoek, waakt dit comité over wat kan en mag. Op het ogenblik van hun aanstelling als lid moeten de EC leden een geschreven verklaring sturen naar de minister meldend dat zij geen rechtstreekse of onrechtstreekse banden hebben met de sponsor (dit is degene die de studie vraagt, vaak dus het geneesmiddelenbedrijf, maar dit kan ook een arts of groep van artsen zijn) met uitzondering van de artsen of onderzoekers die niet-commercieel onderzoek doen. Deze verklaringen worden publiek gemaakt en kunnen worden aangepast op verzoek van ieder lid.

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN 4. STUDIES BIJ KINDEREN IV III. ENKELE BASISBEGRIPPEN 4. STUDIES BIJ KINDEREN Kinderen zijn geen “mini” volwassenen Aparte studies nodig Toestemming: Informed Consent Van de beide ouders Van het kind zelf Ethische Comité (EC) Aanwezigheid van een kinderarts vereist Er is een grote nood aan geneesmiddelen die bij kinderen kunnen gebruikt worden, één van de gebieden waar deze nood het hoogst is, is bij kanker. Het voorkomen van kanker bij kinderen en adolescenten is ongeveer 10 tot 15 per 100.000. In Europa zijn er jaarlijks 12.000 nieuwe patiënten en er zijn meer dan 60 kwaadaardige kankersoorten bij kinderen. Er is de laatste dertig jaar een enorme vooruitgang geboekt, maar bij sommige kankersoorten blijft de genezingsgraad onder de 50% liggen. Ongeveer 1 op de 3 kinderen die met kanker worden geconfronteerd, zou niet geholpen kunnen worden met de huidige bestaande therapieën. Eén van de problemen bij het gebruik van medicatie ligt in het feit dat kinderen niet kunnen beschouwd worden als “minivolwassenen”. Ten eerste bevinden ze zich naargelang van hun leeftijd in verschillende ontwikkelingsfasen met elk eigen kenmerken. Er zijn variaties in lichaamsgewicht en huidoppervlak maar ook wat betreft de werking van de nieren en lever, samen met een andere verstandelijke en immuniteitsontwikkeling. Te veel verschillen om de geneesmiddelen die bij volwassenen worden gebruikt, zomaar in een lagere dosis aan kinderen te geven. Daarom is het nodig om studies uit te voeren bij kinderen om zo de doeltreffendheid en veiligheid bij deze bijzondere groep te kunnen beoordelen. Kinderen moeten net als volwassenen hun toestemming geven voor deelname aan een studie. De studie wordt aan het kind uitgelegd op een manier die het kind kan begrijpen. Daarnaast moeten ook beide ouders hun goedkeuring geven. Om studies bij kinderen te mogen uitvoeren moet er ook steeds een (onafhankelijke) kinderarts aanwezig zijn op de vergaderingen van het Ethisch Comité wanneer dergelijke studie moet goedgekeurd worden. Tijdens een studie moet er steeds voor gewaakt worden om de stress en het discomfort bij het kind zoveel mogelijk te beperken. Medicines for Mankind; Medicines for children, www.Efpia.org

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN: 5. ONGEWENSTE VOORVALLEN: DEFINITIES IV III. ENKELE BASISBEGRIPPEN: 5. ONGEWENSTE VOORVALLEN: DEFINITIES Ongewenste voorvallen (of “bijwerkingen” in de volksmond, of “Adverse Events”) en ernstige ongewenste voorvallen (Serious Adverse Events) worden gerapporteerd tijdens het volledig klinisch onderzoeksprogramma Respecteren van de wettelijke regels voor rapportering van de ongewenste voorvallen, binnen strikte tijdslimieten Bijkomende studies en onderzoeken zullen meer informatie verschaffen over bepaalde veiligheidsaspecten en het mogelijk maken deze beter te documenteren. Causaliteit (oorzakelijk verband) met geneesmiddel wordt bepaald Met een ongewenst voorval of in de volksmond ook wel ”bijwerking” genoemd, duidt men een onbedoeld schadelijk verschijnsel aan dat bij een patiënt of een deelnemer aan de behandelde groep tijdens een experiment voorvalt, dat niet noodzakelijk met die behandeling verband houdt. Dit verschijnsel kan dus het gevolg zijn van de inname van het geneesmiddel maar kan evengoed toevallig gelijktijdig optreden. Daarom dat ook steeds de mogelijke causaliteit of het oorzakelijk verband wordt onderzocht. Een ongewenst voorval dat tijdens een klinische studie optreedt is niet steeds het gevolg van een geneesmiddel, soms is het verband duidelijk, soms is het duidelijk dat er geen verband is maar vaak is het onderzoek naar deze causaliteit complex. Het is de onderzoeker/arts die hierover een oordeel velt. Wanneer is er sprake van een ernstig ongewenst voorval? Wanneer dit ofwel fataal is, ofwel levensbedreigend, ofwel een invaliditeit/incapaciteit met zich meebrengt, ofwel een hospitalisatie of verlenging van een bestaande hospitalisatie veroorzaakt of een congenitale afwijking als gevolg heeft. Ook hier is het de arts die hierover een oordeel velt en niet het bedrijf.

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN: 5. ONGEWENSTE VOORVALLEN: CAUSALITEIT De relatie met het geneesmiddel kan zijn: zeker, mogelijk, waarschijnlijk, onwaarschijnlijk, uitgesloten Evaluatiecriteria: Tijdsgerelateerde relatie Al dan niet verdwijnen van het effect na stopzetting van de medicatie Terug opduiken van effect na heropstarten Verwacht ongewenst voorval Voorspelbaar effect (effect van de hele klasse) Wanneer de relatie met een geneesmiddel wordt geëvalueerd zal het antwoord hierop ofwel « ja » ofwel « neen » zijn. Alles wat ertussen ligt zoals waarschijnlijk, onwaarschijnlijk of mogelijk zal als een « ja » worden geïnterpreteerd en zo worden gecatalogeerd.

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN: 5. ONGEWENSTE VOORVALLEN: TIJDSLIMIETEN IV III. ENKELE BASISBEGRIPPEN: 5. ONGEWENSTE VOORVALLEN: TIJDSLIMIETEN Wie rapporteert Wat Aan wie Binnen welke tijd Onderzoeker Ernstig ongewenst voorval Medische afdeling Firma Onmiddellijk (binnen 24 uur van kennisname) Overlijden Ethisch Comité Onmiddellijk Alle ongewenste voorvallen, ernstig en niet ernstig CRF (Case Report Form) Volgens studieprotocol (vooraf bepaald en in protocol vastgelegd) Firma moet over register beschikken waar alle ongewenste voorvallen in vermeld worden en dat te allen tijde door de overheid kan opgevraagd worden Elk ongewenst voorval dat zich voordoet tijdens een klinische studie moet gerapporteerd worden. De manier waarop dit moet gebeuren en de tijd die men ervoor heeft zijn strikt bepaald. Een CRF is een invulboek waarin alle gegevens die tijdens een studie worden verzameld over een patiënt minutieus genoteerd worden. Meer uitleg hierover in de module over klinische studies.

III. ENKELE BASISBEGRIPPEN: 5. ONGEWENSTE VOORVALLEN: TIJDSLIMIETEN IV III. ENKELE BASISBEGRIPPEN: 5. ONGEWENSTE VOORVALLEN: TIJDSLIMIETEN Wie rapporteert Wat Aan wie Binnen welke tijd Promotor of geneesmiddelbedrijf Vermoedelijk onverwacht ernstig voorval dat fataal of levensbedreigend is - Overheid (volksgezondheid) - Alle andere lidstaten - Onderzoekers / EC 7 kalenderdagen; elke bijkomende info binnen bijkomende 8 kalenderdagen Promotor of geneesmiddelbedrijf Vermoedelijk onverwacht ernstig voorval (andere dan hierboven) 15 kalenderdagen Promotor of geneesmiddel bedrijf Rapport van alle ernstige bijwerkingen in dezelfde studie - Ethisch Comité Jaarlijks Om de 6 maanden een overzicht over de voorbije 6 maanden De promotor van de studie (dit is degene die de studie gevraagd en opgezet heeft, doorgaans is dit een geneesmiddelenbedrijf, maar het kan ook een arts zijn) rapporteert de ongewenste voorvallen. Dit moet binnen de vooropgestelde tijdcriteria gebeuren aan de overheid (Federale Overheid, dienst volksgezondheid), de andere lidstaten, al de betrokken onderzoekers en het Ethisch Comité.

Niet van toepassing voor: in vitro geïsoleerd menselijk materiaal IV IV. DE WETGEVING Er is een Belgische wet op “experimenten met menselijke wezens” van 7 mei 2004. Deze is toe te passen op elke vorm van onderzoek en elke studie waar een menselijk wezen bij betrokken is, in het kader van onderzoek en het verwerven van kennis over medische en biologische zaken. Niet van toepassing voor: in vitro geïsoleerd menselijk materiaal in vitro op embryo’s op gegevensbanken (databases) In 2001 werden Europese directieven goedgekeurd die sinds 2004 ook in de Belgische wetgeving zijn opgenomen.

Voordat een studie kan starten is een dubbele toelating nodig : IV IV. DE WETGEVING Voordat een studie kan starten is een dubbele toelating nodig : Verplicht advies van een Ethisch Comité > evaluatie van Wetenschappelijke waarde van de studie Baten / risico verhouding Toestemming van geïnformeerde patiënt (IC) & wijze van selectie Verzekering Competentie van de onderzoeker, faciliteiten Autorisatie van de overheid (Directoraat Generaal Geneesmiddelen), evaluatie van het chemisch-farmaceutisch dossier en het GMP-attest (Good Manufacturing Practices) Vooraleer men een studie kan opstarten is men verplicht het advies van een Ethisch Comité te vragen en desgewenst aanpassingen te doen op vraag van dit comité. Daarnaast moet ook de federale overheid (dienst geneesmiddelen) zijn toelating verlenen. Zij gaan de reeds beschikbare gegevens over het nieuwe geneesmiddel evalueren en ook controleren of het geneesmiddel op de correcte manier zal geproduceerd worden, dit op basis van een GMP-attest. Goedkeuring voor aanvang van een studie door het ministerie is verplicht in België. Alle studies worden hiertoe bijgehouden in een databank (via EMA: de EUDRACT database die enkel voor autoriteiten toegankelijk is).

V. ENKELE ETHISCHE BEDENKINGEN IV V. ENKELE ETHISCHE BEDENKINGEN Is placebo nog ethisch? « …extreme care must be taken in making use of a placebo-controlled trial and this methodology should only be used in the absence of existing proven therapy» Referentiebehandeling: standaard lokale of optimale therapie? « The benefits of a new method should be tested against those of the best current therapeutic methods. » Meer en meer wordt geopperd dat in een aantal gevallen gebruik van placebo niet ethisch is. Dit is het geval wanneer door deelname aan de studie de patiënt een andere doeltreffende therapie ontnomen zou worden. Men ontwerpt daarom ook meer studies waarbij de referentietherapie wordt vergeleken met een nieuw geneesmiddel in plaats van een vergelijking met placebo. In een aantal gevallen is er echter geen goed geneesmiddel aanwezig en moet men zich nog steeds tot placebo wenden om een studie correct uit te voeren. Soms is het overigens niet steeds duidelijk wat de referentietherapie is: wat in wetenschappelijke kringen als beste keuze wordt aanzien is daarom nog niet het meest courant gebruikte. Bovendien is de gangbare therapie ook soms verschillend van land tot land. Voor veel ziekten bestaat geen afdoende behandeling, dan moet men kijken of het effect van de medicatie wel degelijk door de medicatie veroorzaakt wordt en niet door een andere factor, bv. de spontane evolutie van een ziekte. Om deze vergelijking te kunnen maken is gebruik van placebo nog steeds noodzakelijk.

V. ENKELE ETHISCHE BEDENKINGEN IV V. ENKELE ETHISCHE BEDENKINGEN Patiënt na de studie: « At the conclusion of the study, every patient should be assured of access to the best proven therapeutic method identified by the study. » Publicatie van de resultaten: « Negative as well as positive results should be published or otherwise publicly available. » Systematische registratie van alle klinische studies is nu verplicht: enige manier om een vertekend beeld dat zou kunnen bestaan te voorkomen en ook alle “negatieve” resultaten te kennen Hoe een patiënt na afloop van de studie verder gaat worden behandeld hangt af van de studie en vooral van de fase waarin het onderzoek zich bevindt. Indien de studie zich situeert in fase II of vroege fase III zal men eerst al de studieresultaten onderzoeken. Daarna beslist men of er naar een volgende fase overgegaan wordt of niet. Het zou niet verantwoord zijn, mochten patiënten in dit vroeg stadium van onderzoek automatisch verder behandeld worden. Wanneer de kennis over het geneesmiddel groter is en men in een latere fase van het onderzoek zit (fase III b) is de situatie anders. Vaak wordt dan een opvolgstudie voorzien waarin mensen verder behandeld kunnen worden met het actieve geneesmiddel indien zij in de studie goede resultaten verkregen. Meestal duurt deze opvolgstudie dan tot het ogenblik dat er een terugbetaling is van het geneesmiddel. Dergelijke opvolgstudies zijn niet verplicht, hoewel het voor sommige Ethische Comités wel een voorwaarde is om een studie goed te keuren. Dit hangt vaak af van de aard van de ziekte en van de beschikbaarheid van alternatieven op de markt.