Stapeling 2008-2009

EXTRACELLULAIRE STAPELING Amyloied Calcium Uraat

Amyloidose Extracellulaire neerzetting van een eiwitcomplex Er bestaan verschillende aandoeningen gekenmerkt door amyloied stapeling Indeling Vlg lokalisatie: Veralgemeend & gelokaliseerd Vlg type amyloied: AA & non-AA Meer specifiek

Amyloidose Definitie Extracellulaire neerzetting van eiwitcomplex bestaande uit Fibrillaire component Verschilt naargelang type amyloid S A P (serum amyloid P component) Identiek in verschillende soorten amyloidose Hierop zijn de klinische dosages gebaseerd

Amyloidose Eigenschappen van alle amyloied- neerslagen: Fibrillair eiwit (>20 ≠ soorten beschreven) Schikking van de polypeptideketens in ß-vouwblad structuur Histochemische kleuring met Congo-rood: positief en groen dubbelbrekend “Onoplosbaar” in fysiologische omstandigheden

Amyloidose Aantonen amyloied Algemeen Macroscopisch: met lugol Histochemisch met Congo-rood kleuring: oranje-rode kleur groen birefringent KMnO4 behandeling vóór Congo-rood: > rode kleur verdwijnt bij amyloidose van het AAtype Specifiek : Immuunhistochemie met antilichamen tegen de verschillende types amyloied

Systemisch of veralgemeend Gelokaliseerd Klinische vormen van Amyloidose Systemisch of veralgemeend Gelokaliseerd

Veralgemeende amyloidose Kliniek Bij plasmacel dyscrasie (AL of monoclonale amyloidose) Bij chronische aandoeningen (AA of reactieve amyloidose; 45% vd veralgemeende amyloidoses) Hemodialyse Familiale vormen Familiale Middellandse Zee koorts Familiale amyloied polyneuropathie Systemische seniele amyloidose e.a. Amyloid type (voorloper) AL (lichte keten Ig) AA (SAA) AB (ß2 microglobuline) AF (prealbumine, meestal Transthyretine) AS (pre-albumine, meestal Transthyretine)

Gelokaliseerde Amyloidose Klinische vorm Cerebraal Hereditaire cerebrale bloeding Ijslands type Nederlands type Ziekte van Alzheimer Down Syndroom Sporadische amyloied angiopathie Normale veroudering Infectieuze spongiforme encefalopathie (Kuru, Scrapie, Gerstmann-Sträussler, Creutzfeldt-Jacob, fatale familiale insomnie) Endocrien Medullair schildklier carcinoom Pancreas insulinoom TypeII Diabetes Mellitus Andere Huid, aorta, tracheobronchiaal, prostaat, hartkleppen, niet endocriene neoplasieën Amyloid tumoren Niet-neoplastisch!!! Secundaire amyloidose Tracheobronchiaal (stemband) Long Palatum Maag Ureter Bindweefsel Dialyse Amyloied type (voorloper) AFi (cystatine C) AFd (ß-proteine) ASb (ß-proteine) PrP (Protease resistent proteine - Abno Prion proteïne) AEt (procalcitonine) AEi (islet amyloid polypeptide-IAPP) AL (lichte keten Ig als (geass x foc plasmacel dyscrasie) of niet gekend AL (lichte keten Ig (als geass x foc plasmacel dyscrasie)) AB (ß2 microglobuline)

Bespreking van enkele klinische vormen van amyloidose AA (reactieve amyloidose) AL (lichte keten amyloidose) Hemodialyse Familiale vormen van veralgemeende amyloidose Prion ziekten Kuru CJD GSS FFI

Klinische vormen van amyloidose AA (reactieve systemische) amyloidose Voorkomen : 45% vd veralgemeende amyloidoses X inflammatoire aandoeningen lokale of veralgemeende infecties neoplasieën Pathogenese : het onderhouden van een acute fase respons van de inflammatoire reactie; hierbij wordt o.a. SAA(SerumAmyloidA) gesynthetiseerd en gesecreteerd door de hepatocyten - (functie niet gekend) Lokalisatie: eerst milt, dan lever en nier (nefrotisch syndroom), gevolgd dr bloedvaten en interstitium van andere organen

AL of monoclonale amyloidose Voorkomen: Plasmaceldyscrasie Benigne gammopathie Multiple myeloom (in 15% van de patiënten ) Lymfoom (lymfoplasmocytoid lymfoom) Pathogenese : volledige lichte keten of fragmenten ervan, of een mengsel van de volledige lichte keten en fragmenten slaan neer als amyloid Lokalisatie : vooral: - perifere en autonome zenuwen  neuropathie (o.a. Carpal Tunnel Syndroom) - tong  macroglossie - gewrichten artropathie ook: - hart - nier - enz. n medianus

Dialyse Voorkomen : patienten met hemodialyse - peritoneale dialyse of zeer belangrijke nierinsufficiëntie (vóór dialyse) Pathogenese : ß2 microglobuline (= lichte keten van klasse I MHC Ag) wordt continu afgescheiden van de membranen van alle gekernde cellen en wordt gefilterd door en gemetaboliseerd in de normale nier. De dialyse membranen kunnen het ß2-microglobuline niet metaboliseren -> zeer hoge plasmaspiegels van ß2-microglobuline Lokalisatie : Vooral: - gewrichten (artralgieën) - bot (botkysten) - periarticulair Ook - andere organen

Familiale vormen van veralgemeende amyloidose Familiale Middellandse Zee koorts Voorkomen: in beperkte zone rond de Middellandse Zee (Joden, Armeniers, Turken, Arabieren) Autosomaal recessief (MEFV-mediterranean fever- gen mutatie) Pathogenese : koorts + serosale inflammatie (peritonitis, arthritis, pleuritis) -> SAA en AA amyloidose : colchicine Familiale Amyloied Polyneuropathie Voorkomen : familiaal Pathogenese : afwijkend transthyretine-gen Transthyretine is een plasma proteine dat retinol en thyroxine bindt . Meerdere vormen van amyloidose zijn te wijten aan punt mutaties in het TTRgen dat codeert voor transthyretine. Transthyretine wordt ook prealbumine genoemd (omdat het sneller migreert in een gel dan albumine).

Systemische Seniele Amyloidose Voorkomen : Amyloied neerslag kan fokaal gevonden worden in alle bejaarde patiënten vanaf 70J. Soms wordt het teruggevonden op meerdere plaatsen en dan spreekt men van systemische seniele amyloidose (15% van de patiënten > 90J). Het hart is dan steeds aangetast.

Extracellulaire stapeling Amyloidose - milt

Extracellulaire stapeling Amyloidose - hart

Extracellulaire stapeling Amyloidose - nier

Extracellulaire stapeling Amyloidose - lever

Extracellulaire stapeling Amyloidose - lever

Extracellulaire stapeling Amyloidose - maag

Extracellulaire stapeling Amyloidose - milt

Extracellulaire stapeling Amyloidose - milt

Extracellulaire stapeling Amyloidose - nier

Extracellulaire stapeling Amyloidose - nier

Extracellulaire stapeling Amyloidose - darm

Extracellulaire stapeling Amyloidose - maag - KR kleuring

Extracellulaire stapeling Amyloidose - bloedvaten - KR kleuring

Extracellulaire stapeling Amyloidose - hart

Extracellulaire stapeling Amyloidose - hart

Extracellulaire stapeling Amyloidose - EM

Prionziekten Neurodegeneratieve aandoeningen Voorkomen : 3 vormen Sporadisch Erfelijk “Infectieus” of beter: “overdraagbaar”  OSE (Overdraagbare Spongiforme Encefalopathie) - De overdraagbare vormen hebben meestal een lange“incubatietijd” vandaar dat men vroeger aannam dat deze ziektes veroorzaakt werden door “slow viruses” - De sporadische en erfelijke vormen zijn overdraagbaar! Er worden bij al deze vormen dikwijls amyloied neeslagen thv de hersenen aangetroffen.

Prion proteine “protein infectious particle” PrPc Normaal cellulair proteine (vooral in hersenen, maar ook in longen, hart, nieren, pancreas, testes, RBC,WBC) Oplosbaar Niet pathogeen PrPsc Scrapie prion proteine “infectieuze vorm” Onoplosbaar Pathogeen voor CZS PrPc + PrPsc  PrPsc + PrPsc + PrPsc + PrPsc + PrPsc + PrPsc Al deze PrPsc gaan aggregeren; bij muizenproeven heeft men gezien dat enkel wanneer de PrPsc aggregaten zich kunnen binden aan de celmembraan van neuronen, ze aanleiding geven aan spongiforme encefalopathie

Kuru Komt voor bij de Fore Stam in Nieuw Guinea. Wordt overgedragen door rituele kannibalistische praktijken waarbij de hersenen van aangetaste personen worden gegeten. Zo lang kannibalisme bedreven werd was het er de meest voorkomende doodsoorzaak. Begint met moeilijk stappen en dan progressieve cerebellaire dysfunctie. Overlijden 3m- 1j na begin symptomen. 70% van de gevallen -> amyloied in hersenen.

Creutzfeldt-Jacob (CJD) Symptomen: dementie, myoclonieën en typisch EEG. Soms meer cerebellaire symptomen. Hersenen: meestal spongiose; in 10% van de gevallen: amyloied Vormen: Sporadische CJD: 1/106 incidentie; 60j. Overleving: < 1j Familiale CJD: zz; < 60j Overleving: 1-5j Iatrogene vorm: zzz: wanneer weefsel gebruikt wordt van CJ pt transplantaties van hoornvlies of dura mater groeihormoonbehandeling nieuwe variant CJD (BSE- gekke koeien ziekte): adolescenten, jonge volwassenen overleving: +/- 1,5j

Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) Familiale cerebellaire aantasting; soms + dementie Mutaties in PrP gen (codon 102) Overlijden 6-10J na begin symptomen In alle patiënten: amyloied in de hersenen

Fatale Familiale Insomnia (FFI) Doet zich voor onder de vorm van insomnie en autonome insufficiëntie Mutatie in PrP gen op codon 178, waardoor asparagine door aspartinezuur vervangen wordt (zelfde mutatie als erfelijke vorm CJD) Overlijden 1-3J na symptomen.

Menselijk PrP gen -> polymorf kan coderen voor ‘val’ of ‘met’ zijn meer vatbaar: Voor FFI  met/met homozygoot Voor Erfelijke CJD  val/val homozygoot Voor Sporadische CJD  homozygoten: val/val met/met

Calcium Definitie : Pathologische calcificatie is een abnormale neerzetting van calcium in weefsel (frequent samen met andere mineralen, zoals Fe & Mg)

Calcium Morfologie Macroscopisch : witte harde of krijtachtige knobbeltjes Microscopisch : Calcium is hematoxyfiel  neemt dus blauwe kleur op bij HES Eerst kleine blauwe stipjes, dan grotere vlekken Oudere neerslagen: centraal eosinofiel Alizarine kleurt Ca zouten rood (negatief bij oude Ca afzettingen)

Calcium Types Dystrofische calcificatie Metastatische calcificatie

Dystrofische calcificatie Definitie Dystrofische calcificaties zijn kalkafzettingen die voorkomen in weefsel tgv afwijkingen in het weefsel waarin de neerslag gebeurt. Voorkomen Na sclerose van bindweefselstructuren (arteriën bij oude mensen; myomen scleroseren soms na menopauze -> calcifiëren) Evolutie van littekenweefsel: hartkleppen na reumabeschadiging In necrotisch weefsel: pancreatitis, ateroomplaten, tuberculose, dode parasieten (echinococcus) In tumoren: “psammoma bodies” o.a. in papillair schildklier carcinoom, mesothelioom, ovarium carcinoom, meningioom, psammomabodies in prostaat In materiaal aanwezig in ducti of lumina : Pus in abcessen Fekalomen in apendix trombi in vaten -> fleboliet Evolutie kan ossifiëren met vorming van adipeus of hematopoietisch merg

Metastatische calcificatie Definitie Metastatische calcificaties zijn kalkafzettingen die voorkomen bij stoornissen in het calcium metabolisme. Voorkomen Verhoogde calciumabsorptie thv tractus digestivus: hypervitaminose D Verhoogde mobilisatie van Ca uit bot: Bij botdestructie: multiple myeloom Bij hyperparathyroidie  adenoom van de bijschildklier (primaire HPT)  bij nierinsufficiëntie (secundaire HPT) Morfologie: Ca neerslagen worden aangetroffen Vnl in nier: Arteriële wanden en interstitieel weefsel Basale membraan van het tubulair epitheel Ook in: myocard, long, maagmucosa Soms worden tumoren gevormd: “ tumorale calcificatie”  stapeling van kalk op 1 bepaalde plaats (geen verband met neoplasieën) Gevolgen Meestal geen functionele gevolgen als zeer ernstig -> long & nier: functionele stoornissen

Extracellulaire stapeling Calcificatie - long

Extracellulaire stapeling Calcium - long

Extracellulaire stapeling Calcium - hartklep

Extracellulaire stapeling Calcium - bloedvaten

Extracellulaire stapeling Calcium - bloedvaten

Extracellulaire stapeling Calcium - bloedvaten

Extracellulaire stapeling Calcium - schildklier

Extracellulaire stapeling Calcium - hartklep

Extracellulaire stapeling tumorale calcificatie

Extracellulaire stapeling tumorale calcificatie

Uraat Definitie Een overmaat aan urinezuur in bloed noemt men “hyperuricemie” (>7mg%). Wanneer dit urinezuur wordt neergeslagen onder vorm van uraatkristallen en daardoor klinische symptomen optreden, spreekt men van JICHT. Wanneer er geen symptomen optreden spreekt men van hyperuricemie.

Uraat Herkomst Urinezuur is afkomstig van het katabolisme van nucleïnezuren : deze worden normaal geëxcreteerd door de nier.

Uraat Types hyperuricemie Primair : 90% der gevallen Secundair : 10% der gevallen Secundair aan : Teveel urinezuurproductie : bij belangrijke celafbraak bvb. leukemie Slechte excretie: nierpathologie Combinatie teveel productie & slechte excretie

Uraat Hyperuricemie + JICHT Symptomen Artritis Tophi  in Niertubuli

Extracellulaire stapeling Uraat - gewricht

Uraat Vorming van tophi in zacht weefsel

Extracellulaire stapeling Uraat - subcutaan

Extracellulaire stapeling Uraat - subcutaan

Extracellulaire stapeling Uraat - subcutaan

Uraat Neerzetting in niertubuli Symptoomloos of gevolgd door steenvorming Macroscopie: geel-oranje strepen in medulla nier (bvb bij autopsie van kinderen met deshydratie premortem).

Extracellulaire stapeling Uraat - nier