Bijdrage van de ethische commissie bij de evaluatie van klinische studies Ruth Storme ruth.storme@uzleuven.be 8 februari 2019

Opdracht van de ethische commissie DEEL 2 Concrete organisatie van het evaluatieproces DEEL 3 Focus op het informatie- en toestemmingsformulier (ICF)

Opdracht van de ethische commissie DEEL 1 Opdracht van de ethische commissie

Opdracht Ethische Commissie Wet van 7 augustus 1987 op de ziekenhuizen en KB van 12/8/1994 tot wijziging van het KB van 23/10/1964 “tot bepaling van de normen die door de ziekenhuizen en hun diensten moeten worden nageleefd” (“ziekenhuiswet”) begeleidende en raadgevende functie met betrekking tot de ethische aspecten van de ziekenhuiszorg een ondersteunende functie bij de beslissingen over individuele gevallen op gebied van ethiek een adviserende functie met betrekking tot protocollen inzake experimenten op mensen

Opdracht Ethische Commissie Organisatie in UZ Leuven – uniek in België Ethische Commissie UZ/KU Leuven EC Zorg EC Onderzoek Ethische vragen en adviezen: Ethische Commissie Zorg UZ/KU Leuven EC Zorg Voorzitter: Prof. Martin Hiele Klinisch onderzoek: Ethische Commissie Onderzoek UZ/KU Leuven EC Onderzoek Voorzitter: Prof. Minne Casteels

Opdracht Ethische Commissie Onderzoek Geeft advies over: Medisch-wetenschappelijk onderzoek bij mensen in het kader van gezondheidszorg (klinisch onderzoek – “experiment”) Gebruik van menselijk lichaamsmateriaal voor onderzoek Onderzoek op embryo’s in vitro Doelstellingen en activiteiten van de met het experiment verbonden biobank Onderzoeksprojecten die al of niet onder de experimentenwet vallen: Kunnen ingediend worden bij EC Onderzoek nadat het CTC groen licht heeft gegeven. EC bezorgt dan een “geen bezwaar brief”. Indien geen UZ patiënten of data of personeel betrokken zijn, kan de studie ook ingediend worden bij het SMEC

(Inter)nationale richtlijnen Nuremberg Code Verklaring van Helsinki (WMA) GCP richtlijnen (ICH) World Health Organization (WHO) Belgische wetgeving Europese richtlijn 2001/20/EC Het belang van de patiënt staat altijd voorop en weegt zwaarder dan het belang van het onderzoek

Clinical trial directive 2001/20/EC Belgische wetgeving Clinical trial directive 2001/20/EC Belgische Wet 7 mei 2004 KB 30 juni 2004

Opdracht Ethische Commissie Onderzoek Belgische wetgeving Wet van 7/5/2004 inzake experimenten op de menselijke persoon EC is een onafhankelijke instantie, bestaande uit deskundigen uit de gezondheidszorg en leden van buiten de medische wereld, die belast is met het toezicht op de bescherming van de rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen die aan een klinische proef deelnemen, en het publiek waarborgen biedt van die bescherming met name door onder andere een oordeel uit te spreken over het protocol van de proef, de geschiktheid van de onderzoekers, de faciliteiten en de methoden en documenten die worden gebruikt om de proefpersonen te informeren en hun geïnformeerde schriftelijke toestemming te verkrijgen. (Art. 2, 4°) Bijzondere aandacht voor kwetsbare personen zoals kinderen en personen die niet bekwaam zijn hun toestemming te geven. ofwel een " volledig erkend " : advies over 12 taken; ofwel een " gedeeltelijk erkend " : advies over 3 taken.

Opdracht Ethische Commissie Onderzoek Belgische wetgeving Artikel 11: “Het EC dat bevoegd is om een advies uit te brengen, formuleert zijn advies rekening houdend met volgende elementen”: De relevantie van het experiment en de opzet ervan De verwachte voordelen en risico's; de gegrondheid van de conclusies Het protocol Bekwaamheid onderzoeker/medewerkers Het onderzoekersdossier Geschiktheid van de faciliteiten Adequaatheid/volledigheid schriftelijke informatie/ toestemmingsprocedure Compensatie/schadevergoeding bij letsel of overlijden Verzekering Overeenkomst tussen opdrachtgever en onderzoeker/ onderzoekscentrum Selectie van de deelnemers [doelstellingen en activiteiten van de met het experiment verbonden biobank]

Volledig vs gedeeltelijk erkend EC Omzendbrief 639 (09/08/2018) : Lijst van Ethische Comités met een volledig erkenning in het kader van de wet inzake experimenten op de menselijke persoon dd.07/05/2004. Monocentrische studie (in België) Opdrachtgever moet kiezen voor het EC dat verbonden is aan de locatie waar het experiment zal plaatsvinden Indien dit EC niet volledig erkend is => ander EC kiezen dat wel volledig erkend is Multicentrische studie Cascade regeling > het centrale EC is afhankelijk van de deelnemende site (universitair ziekenhuis of niet) Mono voorbeeld: AZ Turnhout Multi: UZ Leuven en UZ Gent en AZ Delta

Opdracht Ethische Commissie Onderzoek Belgische wetgeving Wet van 7/5/2004 inzake experimenten op de menselijke persoon Belgische wetgeving betreft “experimenten”: interventioneel observationeel met of zonder geneesmiddelen Advies van EC is bindend  een positief advies van EC is verplicht vooraleer de studie mag gestart worden Samenwerking tussen de ECs deelnemende centra: één ethisch advies

Samenstelling EC Volgens de vereisten opgesteld in de Experimentenwet 2004 en KB van 4 april 2014 8 (minimum) à 15 (maximum) leden Zowel ♀ als ♂ minstens 2 verpleegkundigen; een ziekenhuis-apotheker; minstens één lid met deskundigheid in de methodologie van het klinisch onderzoek; een filosoof of vertegenwoordiger van de menswetenschappen, onderlegd of gevormd inzake medische ethiek; een expert met deskundigheid inzake farmacologie, farmacotherapie en farmacokinetiek (voor fase I); minstens één psycholoog; meer dan de helft artsen; minstens één huisarts; een jurist De samenstelling van EC Onderzoek UZ/KU Leuven moet expertise in de belangrijkste onderzoeksdomeinen verzekeren. De leden zijn gezaghebbend in hun domein en hoeden zich voor iedere belangenvermenging.

Samenstelling EC Prof. Maria Schetz Prof. Karin Sipido Prof. Anne Smits Dr. Apr. Josse R. Thomas Dr. José Thomas Prof. Ben Van Calster Prof. Jan Verhaegen Prof. Raymond Verhaeghe Prof. Gregor Verhoef Mrs. Katrin Roggeman Mrs. Ellen Goetstouwers Mr. Mathijs Swaak Prof. Minne Casteels Prof. Dominique Bullens Prof. Pascal Borry Prof. Xavier Bossuyt Prof. Simon Brumagne Dr. Lut De Groote Prof. Jan de Hoon Mrs. Hélène De Somer Mr. Jean-Jacques Derèze Dr. Lieve Goossens Apr. Stefanie Goris Mr. Kristof Muylaert

Opdracht Ethische Commissie Onderzoek Privacywetgeving General Data Protection Regulation (GDPR) https://www.uzleuven.be/nl/gdpr ICF template aangepast voor prospectieve studies Informatiebrief voor retrospectieve studies

Clinical Trial Regulation CTR implementatie in België Clinical trial directive 2001/20/EC Belgische Wet 7 mei 2004 KB 30 juni 2004 Europese Verordening 536/2014 Belgische Wet 7 mei 2017 KB 9 oktober 2017

Clinical Trial Regulation CTR implementatie in België Huidige situatie Toekomstige situatie in 2020? Experimenten op de menselijke persoon Andere experimenten op de menselijk persoon Klinische proeven met geneesmiddelen Experimentenwet 7 mei 2004 Interventionele klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik Experimentenwet 7 mei 2004 NIEUWE Wet van 7 mei 2017 FOD Volksgezondheid

Clinical Trial Regulation CTR implementatie in België Verordening (Regulation) versus Richtlijn (Directive) Betreft ENKEL de klinische proeven (interventionele studies met geneesmiddelen) Advies uitgebracht door lidstaat (Member State) = FAGG en EC Ethische Commissie 8 à 10 erkende EC’s één EC evalueert onafhankelijk van het centrum waar de studie doorgaat consolidatie met FAGG

Pilootstudies in UZ Leuven Voorbereidende stap Volgens huidige wetgeving (7/5/2004) maar volgens geest Verordening & nieuwe Belgische wetgeving hieromtrent (7/5/2017) Sponsors uitgenodigd om hieraan deel te nemen (geen verplichting) Pilootstudies UZ Leuven neemt deel CTC: JA EC: NEE UZ Leuven neemt NIET deel CTC: NEE EC: JA

Samenstelling EC volgens Clinical Trial Regulation Geen maximumaantal meer opgelegd Bijkomend een: Patiëntenvertegenwoordiger Geen gezondheidszorgberoep uitoefenen “leek” Vertegenwoordiger van de gezonde vrijwilligers Evaluatie van fase I proeven met gezonde vrijwilligers Aan minstens 2 klinische fase I proeven hebben deelgenomen Verplicht aanwezig te zijn : kan ook schriftelijk advies geven zijn !!

DEEL 2 Concrete organisatie van het evaluatieproces

Concrete organisatie van het evaluatieproces Wordt binnen 6 maand verwacht D0 Vergadering EC D28 DGA Negatief advies Opmerkingen Antwoord Opmerkingen … EC evalueert dit zo snel mogelijk

Dag 0 Na groen licht door het CTC (uitzondering: UZ/KU Leuven is niet betrokken) Dossier wordt ingediend via ec-submission@uzleuven.be door de onderzoeker* bij een volledig erkend EC gekozen door de opdrachtgever Ontvankelijkheid: zie website EC voor de nodige documenten Aandacht voor het begeleidend schrijven Een dossier kan slechts ontvangen worden op werkdagen vóór 17.00 en op vrijdag vóór 12:00.  Aanvragen ontvangen na deze tijdstippen zullen beschouwd worden als ontvangen op de eerstvolgende werkdag. *hoofdonderzoeker kan volmacht geven aan opdrachtgever

Dossier wordt besproken op vergadering EC Wekelijks op maandagochtend Onderzoeker wordt al dan niet uitgenodigd

D28: één advies – ook bij multicentrische experimenten Artikel 11: “In het geval van een multicentrisch experiment wordt het advies uitgebracht door een enkel [volledig erkend] ethisch comité, ongeacht het aantal locaties waar het experiment is gepland.” Studie dient gelijktijdig ingediend te worden bij alle EC’s Ontvankelijke indiening Lokaal EC advies één ethisch advies Dag 0 Dag 25 Dag 28 Gelijktijdige indiening  hou rekening met de tijd die het dossier nodig heeft op CTC !!

Antwoord Wordt binnen 6 maand verwacht. Nadien: dossier afgesloten Begeleidend schrijven (e-mail), documenten waar EC in haar opmerkingsbrief expliciet naar vraagt Documenten die reeds deel uitmaakten van het initiële indieningsdossier en aangepast werden naar aanleiding van de geformuleerde opmerkingen. ALLE aangebrachte wijzigingen ten opzichte van de oorspronkelijke versie markeren. Nieuw versienummer, nieuwe versiedatum. Identieke inhoud voor alle versies (Nl, Fr, Eng, …) CAVE: geen nieuwe documenten. Nieuwe documenten kunnen als amendement ingediend worden zodra het initiële dossier goedgekeurd is door de Commissie.

Financiering Betaling kan enkel na ontvangst van een factuur van de financiële dienst Voor studies met niet-commerciële opdrachtgever: geen fee

Opvolging na initiële goedkeuring Veiligheid van het experiment Wijziging van het experiment (amendementen) Einde van het experiment

Veiligheid van het experiment: AE (adverse event)/ AR (adverse reaction) / SAE reports (serious) / SUSAR reports (suspected unexpected serious adverse reaction) Annual Safety reports Wie Wat Aan wie Binnen welke termijn Onderzoeker SAE Opdrachtgever Onmiddellijk (binnen de 24u van kennisname)   Overlijden in eigen centrum (is ook een SAE) EC eigen centrum (lokaal of centraal) Alle ongewenste voorvallen Volgens studieprotocol (vooraf afgesproken en vastgelegd in het protocol) Aandacht voor hebben in protocol !!

Wie Wat Aan wie Binnen welke termijn Opdrachtgever SUSAR die fataal of levensbedreigend is -Overheid -Alle andere lidstaten -EC -Onderzoekers Binnen de 7 kalenderdagen ; elke bijkomende informatie binnen bijkomende 8 kalenderdagen Andere SUSAR’s Binnen de 15 kalenderdagen Rapport van alle ernstige bijwerkingen in dezelfde studie Jaarlijks of finaal rapport  

Wijziging Wijziging van het experiment: wijziging van het experiment = amendement => wijziging aan de wetenschappelijke documenten die een klinische studie ondersteunen.  kan niet ingediend worden vooraleer de initiële studie een gunstig advies heeft gekregen kan niet ingediend worden indien initiële studie > 1 jaar is goedgekeurd en er geen vorderingsrapport is ingediend ALLE aangebrachte wijzigingen ten opzichte van vorige versie markeren nieuw versienummer, nieuwe versiedatum Wijziging Notificatie Substantieel

Wijziging van het experiment: Substantiële amendementen: de wijziging heeft een significante impact op: Veiligheid van de proefpersonen Wetenschappelijke waarde van de trial Beheer/uitvoering van de klinische proef Kwaliteit en veiligheid van het IMP Relevante wet- en regelgeving: CT-1 guidance CT-2 guidance Omzendbrief 575

Einde van het experiment: Wanneer werd de studie gestopt? Waarom werd de studie gestopt? volgens protocol  Binnen 90d aan EC per mail bezorgen vroegtijdig: uitleg  Binnen 15d aan EC per mail bezorgen Binnen het jaar na het stopzetten van de studie dient een Clinical Study Report met hierin de resultaten aan EC bezorgd te worden.

Onderwijs-begeleidingscommissie (OBC) Voor alle masterproeven Groep Biomedische Wetenschappen Doorlopen ethische toetsing via beslissingsboom (SCONE) Masterproef niet rechtstreeks indienen bij EC https://med.kuleuven.be/nl/obc

Ethische Commissie Dierproeven Promotor OBC EC Onderzoek EC Zorg Ethische Commissie Dierproeven SCONE Masterproef

Masterproeven naar EC Onderzoek waarbij: Prospectief gegevens verzameld worden bij levende personen en waarbij gebruik gemaakt wordt van medisch-gerelateerde interventies of handelingen Gebruik gemaakt wordt van menselijk lichaamsmateriaal (zowel primair als secundair) Er samengewerkt wordt met een externe firma Ook hier geldt: pas indienen bij EC na groen licht CTC

DEEL 3 Het informatie- en toestemmingsformulier voor de deelnemer (ICF)

Informatie - en toestemmingsformulier (1) https://www.uzleuven.be/nl/ethische-commissie/onderzoek/icf-richtlijnen Titel Volledig, in het Nederlands, uitgelegd zo nodig, te vermelden op het eerste blad van het informatieformulier en herhaald op het toestemmingsformulier Opdrachtgever Wie organiseert? Wie wordt eigenaar van de studiegegevens? Wie betaalt? Wie sluit de verzekering af? Vrijwillige deelname incl. mogelijkheid tot stopzetten van deelname, recht op elke nieuwe informatie die invloed kan hebben op de beslissing tot deelname, …

Informatie - en toestemmingsformulier (2) Achtergrond en doelstelling in duidelijke taal (geen medisch jargon) Praktische implicaties voor de deelnemer Wat houdt de studie in? Wat zijn de verschillen ten opzichte van verzorging buiten studieverband? Neveneffecten, nadelen, risico’s, belasting Incl. risico’s i.v.m. fertiliteit, zwangerschap, … Aandacht voor overzichtelijkheid, duidelijkheid, relevantie, …

Informatie - en toestemmingsformulier (3) Potentiële voordelen Gebaseerd op reeds opgedane ervaring Duur en afloop van de studie Hoelang duurt de studie voor de individuele deelnemer? Wat gebeurt er na afloop van de studie? Beschikbaarheid van de experimentele behandeling? Vertrouwelijkheid Bescherming in overeenkomst met de Belgische wetgeving, rechtstreekse inzage in het medische dossier, codering van de onderzoeksgegevens, … GDPR

Informatie - en toestemmingsformulier (4) Kosten Deelname mag geen (extra) kosten met zich meebrengen (noch voor patiënt noch voor ziekteverzekering) Onderscheid tussen SOC en handelingen in het kader van de studie Vergoeding Eventuele vergoeding voor deelname, terugbetaling van verplaatsing- en parkeerkosten, … Vergoeding van de dienst door opdrachtgever Verzekering No fault verzekering, overeenkomstig de bepalingen van art. 29 van de Belgische wet van 7/5/2004

Informatie - en toestemmingsformulier (5) Contactgegevens Lokale onderzoeker, studieverpleegkundige, ombudsdienst, … Obligaat inlichten van de huisarts Goedkeuringen Door het ethisch comité (centraal EC, lokale EC’s) (en FAGG) Toestemmingsformulier Kort, essentiële informatie. Geen nieuwe elementen

Contact met EC Onderzoek Vragen aan EC worden bij voorkeur via email gesteld (ec@uzleuven.be) EC Onderzoek is telefonisch bereikbaar tussen 10u en 11u