Dr. K. Couvreur Medische Oncologie – AZ Damiaan Oostende Opvang van therapie gerelateerde bijwerkingen in de oncologie: een snel evoluerend landschap  Dr. K. Couvreur Medische Oncologie – AZ Damiaan Oostende

Toenemende complexiteit van oncologische behandelingen Klassieke chemotherapie Complexe & uitgebreide heelkunde Studie medicatie Patiënt Orgaangerichte therapie Radio-embolisatie (SIRS) Chemo-embolisatie (TACE) Intrahepatische chemo Sterotactische radiotherapie Biologicals Targeted therapy Immunotherapy

Belang van goede opvang bijwerkingen Veiligheid Therapietrouw en levenskwaliteit Langdurige behandelingen, vaak in palliatieve setting Patiënt Uitdaging op veschilldende bijzerkingen te managenen om zo een aanvaardbaAR levenskwaliteit te behouden en compliantie te verzekeren Multidisciplinair oncologisch team Medisch Para-medisch Huisarts Oncoloog Uitwisseling van informatie

Gradatie van bijwerkingen met CTCAE Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) Standaard om bijwerkingen te rapporteren Belangrijk instrument om behandelingsplan op te stellen 1 2 3 4 5 Graad mild matig ernstig levensbedreigend dood e.g. rash

Immuuntherapie stimuleert het immuunsysteem om tumorcellen aan te vallen Checkpoint inhibitoren Andere mogelijkheden: -  Cytokines - Manipulatie van T-lymfocyten - Therapeutische vaccins Binnen de verzameling van checkpoint inhibitoren worden twee grote groepen onderscheiden. Enerzijds hebben we de CTLA-4 (cytotoxic t lymfocyt associated antigen 4) inhibitoren die in een vroege stap in de immunologische cascade gaan werken. De T-cel activatie door antigenpresenterende cellen in de lymfeknopen wordt normaal door CTLA-4 gedownreguleerd. CTLA-4 inhibitoren gaan deze downregulatie  afremmen. Gekend voorbeeld hiervan is ipilimumab. (tremelimumab) Anderzijds hebben we de PD-1 (programmed cell death receptor 1) en PD-L1 (programmed death ligand 1) inhibitoren die op een later tijdstip in de immunologische cascade hun werking uitvoeren. Activatie van de PD-1 receptor op effector T-cellen, B lymfocyten en natural killer cellen in het perifere weefsel zorgt opnieuw voor het downreguleren van hun functie. PD-1 en PD-L1 antilichamen zorgen ook hier voor afremmen van de downregulering. Gekende voorbeelden van deze groep zijn nivolumab en pembrolizumab bij de PD-1 inhibitoren en atezolizumab, avelumab en durvalumab bij de PD-L1 inhibitoren. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, Hoeller C, Khushalani NI, Miller Jr WH, Lao CD, Linette GP. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2015 Apr 1;16(4):375-84.

Endocrinologische bijwerkingen onder immuuntherapie Immuun infiltratie van schildklier of hypofyse: Leidt tot een acute inflammatie van de schildklier (thyroïditis) of hypofyse (hypofysitis) Niet specifieke symptomen: hoofdpijn, vermoeidheid, myalgie, anorexie, elektrolyten stoornissen, gedragsveranderingen Meest frequente endocrinopathie: hypothyreodie (10%), meer frequent dan hyperthyreodie

Endocrinologische bijwerkingen onder immuuntherapie Aanpak hypothyreodie Graad 1 Graad 2-3 Graad 4 Definitie TSH < 10 mU/L TSH > 10 mU/L Levensbedreigend Behandeling Zo symptomatisch proefbehandeling met levothyroxine Start behandeling met levothyroxine Verderzetten immuuntherapie Opname endocrinologie Stop immuuntherapie Follow-up Controle na 6 weken Controle na 6 weken via endocrinologie Opvolging endocrinoloog      UZ Gent. Bijwerkingen bij immunotherapie (irAE's): endocrinologische toxiciteit 

Casus (I) Dhr. P. U. 64 jaar Algemene voorgeschiedenis Arteriële hypertensie en hypercholesterolemie Totale heupprothese rechts  10/2013: CVA linker hemisfeer met restparese rechter been Oncologische verloop: 08/2017 Lever en kliergemetastaseerd  melanoom thv oor Geen KIT, NRAS of BRAF mutatie. 09/2017 Opstart van Nivolumab in eerste lijn  Na 4 cycli herevaluatie 

Casus (II) Oncologische verloop: 11/2017 12/2017 Progressie onder nivolumab, wijzig naar ipilimumab Diagnose van thyreotoxicose voor aanvang ipilimumab Patiënt is anamnestisch en klinisch asymptomatisch In overleg met dienst endocrinologie alsnog opstart van ipilimumab onder strikte controle van schildkliertesten 12/2017 Cyclus 2 ipilimumab Controle schildkliertesten

Casus (III) Biochemie Oct 2017 Nov 2017 Dec 2017 Jan 2018 Feb 2018 Eenheid Refwaarde TSH 0.51 <0.020 1.1 54 mU/L - FT3 10 7.0 2.0 <1.0 Pg/ml 2.5-4.4 FT4 1.2 4.2 2.4 0.7 0.2 Ng/dL 0.9-1.7 Thyreoglobuline antilichamen 303 U/ml 0-115

Casus (IV) Diagnose Behandeling Vermoeden van hypothyreoidie na doorgemaakte thyreotoxische fase bij auto-immune thyreoiditis Behandeling Opstart levothyroxine 1,6 µg/kg/d Ongewijzigd verderzetten immuuntherapie

Gastro-intestinale bijwerkingen onder immuuntherapie Collitis Incidentie Meer frequent bij ipilimumab (5-8%) Minder frequent bij anti-PD1 (1-3%) Kliniek Diarree En/of abdominale pijn Meest frequent ter hoogte van colon decendens Cheng R et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015

Gastro-intestinale bijwerkingen onder immuuntherapie Aanpak collitis Graad 1 Graad 2 Graad 3-4 Definitie < 4 ontlastingen per dag   4-6 ontlastingen per dag ≥7 ontlastingen per dag Levensbedreigend risico op perforatie Behandeling Immunotherapie verder Strikte follow up   Linker coloscopie Immunotherapie op wacht Symptomatische behandeling Linker coloscopie ; Stop immunotherapie. Start methylprednisolone 1 à 2 mg/kg/d PO of IV. Follow-up Geen Bij resolutie tot gr1, herstart immunotherapie. Bij persisterende klachten voor > 5-7d, start methylprednisolone 0,5-1mg/kg/d. Bij resolutie tot gr 1, afbouw corticoïden over 1m, ev. herstart immunotherapie. Bij progressieve klachten, te behandelen als graad 3-4 Indien persisterende klachten voor > 3-5d, start Infliximab 5mg/kg (zo geen contra-indicatie; off label use, na overleg met gastro-enteroloog).    UZ Gent. Bijwerkingen bij immunotherapie (irAE's): collitis en hepatotoxiciteit 

Gastro-intestinale bijwerkingen onder immuuntherapie Hepatitis Incidentie Meer frequent bij ipilimumab (10%) Minder frequent PD-1 blockade (5%) Kliniek Vaak asymptomatisch, soms enkel verhoogde transaminasen Koorts Algemene malaise Indien verhoogd bilirubine, symptomen gerelateerd aan hyperbilirubinemie (icterus, jeuk,…) Cheng R et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015

Gastro-intestinale bijwerkingen onder immuuntherapie Aanpak hepatitis Graad 1 Graad 2 Graad 3-4 Definitie AST or ALT ≤ 2.5x ULN; totaal bilirubin ≤ 1.5x ULN   AST of ALT < 2.5x ULN en ≤ 5x ULN totaal bilirubin >1.5x ULN en ≤ 3x ULN AST of ALT > 5x ULN total bilirubin >3x ULN Behandeling Immunotherapie verder Strikte follow up Immunotherapie op wacht Start methylprednisolon 1mg/kg/dag of equivalent Dgl. Labo met controle van de leverfunctie Stop immunotherapie. Start methylprednisolone 1 à 2 mg/kg/d PO of IV. Follow-up Geen Bij resolutie tot gr1, herstart immunotherapie. Na beterschap, afbouw medrol gedurende  minimum 1 maand Bij resolutie van symptomen en normalisatie leverfunctie, afbouw corticosteroïden gedurende minimum 1 maand met wekelijkse controle. Indien geen verbetering na 3d, overweeg mycophenolate mofetil Risico op chronische problematiek Altijd in overleg met hepatoloog    UZ Gent. Bijwerkingen bij immunotherapie (irAE's): collitis en hepatotoxiciteit 

Dermatologische bijwerkingen onder immuuntherapie Frequente presentatie als een maculo-papulaire, erythemateuze rash Vaak met intense en veralgemeende pruritus Kan voorkomen 2-3 weken na start immuuntherapie Vitiligo Anti-melanocyten activiteit Incidentie: 45-70 percent LALAMI Y. Immune-Related Adverse Events of Checkpoint Inhibitors.Clinical Overview and Management. PGMO 2016

Dermatologische bijwerkingen onder immuuntherapie Aanpak rash Graad 1 Graad 2 Graad 3-4 Definitie Rash < 10% BSA Zonder of met symptomen Rash 10-30% BSA Zonder of met symptomen Negatief effect op ADL Rash > 30% BSA Ernstige symptomen Gegeneraliseerd exfoliërend / bulleus / erosief Behandeling Topische corticoïden (b.v. betamethasonevaleraat 0.1%) Bij veel jeuk met verstoring nachtrust eventueel tijdelijk antihistaminicum (b.v. Fenistil) Advies dermatologie Overweeg prednisone PO (0.5 tot 1mg/kg/d) Overweeg uitstel immunotherapie Onderbreek immunotherapie Prednisone PO 1mg/kg/d Follow-up Herevalueer na 2-4 weken Bij onvoldoende effect advies dermatologie Bij resolutie tot gr1, herstart immunotherapie. Na beterschap, afbouw medrol gedurende  minimum 1 maand Bij verbetering ≤ G1: Afbouw corticoïden over min 4w Bij verslechtering binnen 48u: Overweeg bijkomende immuunsuppressie en/of ondersteunende maatregelen Bij onvoldoende controle na 8- 12weken: stop immunotherapie      UZ Gent. Bijwerkingen bij immunotherapie (irAE's): dermatologische toxiciteit 

Andere bijwerkingen onder immuuntherapie Oftalmologisch (uveitis, episcleritis, …) Nefrologisch (nefritis) Neurologisch (encefalopathie, polyneuropathie,…) Pneumologisch (pneumonitis)

Conclusie Oncologie is een snel evoluerend veld met veel nieuwe behandelingsmodaliteiten Belang goede management van bijwerkingen: Therapietrouw Levenskwaliteit Hiervoor is een multidisciplinaire aanpak nodig