De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

21/09/20141 GENEESMIDDELENINTERACTIES: de patiënt, de arts, en… de computer? Prof. Dr. Alain Dupont Prof. Apr. Dr. Stephane Steurbaut Apr. Pieter Cornu.

Verwante presentaties


Presentatie over: "21/09/20141 GENEESMIDDELENINTERACTIES: de patiënt, de arts, en… de computer? Prof. Dr. Alain Dupont Prof. Apr. Dr. Stephane Steurbaut Apr. Pieter Cornu."— Transcript van de presentatie:

1 21/09/20141 GENEESMIDDELENINTERACTIES: de patiënt, de arts, en… de computer? Prof. Dr. Alain Dupont Prof. Apr. Dr. Stephane Steurbaut Apr. Pieter Cornu Klinische Farmacologie en Farmacotherapie UZ Brussel

2 Pag. 21/09/20142 Casus Man 48 jaar, acuut myocardinfarct 2 maanden voorheen LDL-cholesterol 164 mg/dl → R/simvastatine 20 → 40 mg/dag Onychomycose rechter grote teen R/itraconazol 400 mg/dag Na 1 week spierpijn → CK 1260 U/l Itraconazol inhibieert CYP3A4 → remt afbraak simvastatine plasmaconcentratie ↑ rhabdomyolyse

3 Pag. 21/09/20143 INTERACTIES VAN GENEESMIDDELEN Associëren van geneesmiddelen is zeer frequent (gemiddelde ziekenhuispatiënt: 6-10 verschillende farmaca)  Soms verantwoord (b.v. polypathologie) (b.v. levodopa + decarboxylaseremmer)  Meestal onverantwoord (o.a. sommige combinatiepreparaten)

4 Pag. 21/09/20144  Geneesmiddel A en geneesmiddel B → twee mogelijke interacties geneesmiddel A beïnvloedt B geneesmiddel B beïnvloedt A  5 geneesmiddelen samen: 20 mogelijke interacties  10 geneesmiddelen samen: 90 mogelijke interacties → aantal mogelijke interacties neemt ongeveer evenredig toe met het aantal gelijktijdig gebruikte medicamenten

5 Pag. 21/09/20145 Gevolg van de interactie:  Versterking/afzwakking therapeutisch effect  Versterking/afzwakking toxisch effect  Niet alle beschreven interacties zijn klinisch relevant  Interacties kunnen zowel voordelig als nadelig zijn  Geneesmiddelen interacties kunnen ernstig probleem zijn als de therapeutische breedte klein is → regelmatige “review of medications” nodig

6 Pag. 21/09/20146 Ongunstige geneesmiddelen interacties (“Adverse Drug Interactions”)  Risico acute ziekenhuizen: 7-17 % van alle “adverse drug reactions” a chronische ziekenhuizen → prevalentie van ADI: % a (bejaarden met polyfarmacie) reële prevalentie vermoedelijk hoger 2,8 % van ziekenhuisopnames=door interacties  Ernst zeer variabel b.v. ongewenste zwangerschap (falen orale contraceptiva) CVA door hypertensiecrisis (MAO-I) maagbloeding (aspirine + coumarine) aritmie (QT tijd verlenging) a Far et al. BMC Clinical Pharmacology 2012, 13:7 en Zwart-van Rijkom et al. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68:

7 Pag. 21/09/20147 Wat? Farmaceutische interacties: Incompatibiliteit: precipitatie, inactivatie Chemische/fysische reactie Farmacokinetische interacties: GM beïnvloedt dispositie ander GM: invloed op ADME Farmacodynamische interacties: Synergisme of antagonisme op eindorgaan

8 Pag. 21/09/20148 Farmaceutische interacties Rechtstreekse fysische/chemische interactie  Tussen 2 farmaca die samen toegediend worden in 1 tablet, oplossing,..  Tussen farmacon en oplosmiddel  Verlies werkzaamheid, vorming toxische producten b.v. - ampicilline in glucose 5% AD: onstabiel (  bolus-injecties) - hydrocortisone inactiveert heparine - diazepam: adsorptie aan infuusmateriaal - tetracycline met Fe 2+ /Ca 2+ /Al 3+  "Farmaceutische incompatibiliteit"

9 Pag. 21/09/20149 Farmacokinetische interacties Resorptie  Twee mogelijkheden: Verandering snelheid van resorptie Verandering totale hoeveelheid die geresorbeerd wordt (  veranderde biodisponibiliteit)  Complexvorming: o.a.- met antacida (Mg, Ca, Al): digoxine, tetracyclines - cholestyramine(cfr.entero-hepatische cyclus van digitoxine) - adsorbentia (actieve kool) ("Chemisch antagonisme")

10 Pag. 21/09/201410

11 Pag. Cipro - antacidum Cipro + antacidum 21/09/201411

12 Pag. 21/09/  Verandering in pH van de maaginhoud (bv PPI): (  verandering ionisatietoestand)  Verandering motiliteit: b.v.- morfine: vertraagt maaglediging  tragere resorptie van b.v. paracetamol - domperidone  snellere resorptie van paracetamol - laxativa   resorptie

13 Pag. 21/09/ Distributie  Verdringing van de bindingsplaatsen op eiwitten  Enkel klinisch relevant voor farmaca die sterk (> 90%) eiwitgebonden zijn én een klein distributievolume hebben, én een kleine therapeu- tische index b.v. fenylbutazon: verdringt salicylaten, penicilline, anticoagulantia, sulfamiden (orale antidiabetica) N.B.Meestal slechts tijdelijke potentiëring; nl.  concentratie vrij farmacon   eliminatiesnelheid  nieuwe steady-state met lager [C tot ] en zelfde [C vrij ] Klinisch belangrijkste interactie is deze met de orale anticoagulantia  zelfs tijdelijke toename [C vrij ] kan tot levensgevaarlijke bloedingen leiden

14 Pag. 21/09/201414

15 Pag. 21/09/ "vrije fractie" - "vrije concentratie"

16 Pag. Farmacokinetische interacties Metabolisatie RR-OR-O-Y fase I fase II Fase I: oxidatieve omzetting door bv. hydroxylering, oxydatie, demethylering Fase II: Conjugatie (bv. aan glucuronzuur) Vaak via CYP450-enzymen 21/09/201416

17 Pag. 21/09/ Farmacokinetische interacties Metabolisatie

18 Pag. 21/09/ Verhoging van de activiteit van de hepatische microsomale enzymsystemen door voorafgaande toediening van bepaalde chemische verbindingen (inductoren) De gevoeligheid voor enzyminductie is genetisch bepaald ( vooral uitgesproken bij individuen die een langzaam farmacon-metabolisme vertonen ) Enzyminductie

19 Pag. 21/09/ Inductoren stimuleren: – hun eigen biotransformatie (bijna steeds) (auto-inductie  tolerantie) – de biotransformatie van andere lichaamsvreemde stoffen (xenobiotica) – de biotransformatie van bepaalde endogene stoffen (steroïed hormonen, schildklierhormonen) Enzyminductie

20 Pag. 21/09/ Duurt 2 dagen - 3 weken om zich te ontwikkelen (t 1/2 !) Stoppen met inductor: +4 weken wachten (t 1/2 en enzyme turnover) Ook door niet geneesmiddelen: lindaan, tabaksrook (pKWS) Goede monitoring nodig –Verhoogde eliminatie –Daling plasmaconcentratie –Verminderd effect (als metabolieten biologisch inactief) –Verhoogde toxiciteit voor GM met actieve (toxische) metaboliet ! Enzyminductie

21 Pag. 21/09/ Orale contraceptiva (CYP3A4) en St-Janskruid daling betrouwbaarheid anticonceptie Orale anticoagulantia (CYP2C9) en rifampicine verminderde antistolling (Piscitelli et al; 2000) Indinavir Indinavir + St Janskruid Enzyminductie

22 Pag. Enzyminductie Midazolam + rifampicine 21/09/201422

23 Pag. 21/09/ Effect van rifampicine op plasmaconcentratie en effect van warfarine

24 Pag. 21/09/ STIMULERING VAN HET METABOLISME VAN FARMACA EN ENDOGENE VERBINDINGEN DOOR FARMACA InductorVerhoogt het metabolisme van Carbamazepine Ethanol (chronisch) Glutethimide Fenytoïne Fenylbutazon Fenobarbital Fenytoïne, warfarine Ethanol, fenytoïne, warfarine, isoniazide, meproba- maat, tolbutamide, sommige barbituraten Glutethimide Dicoumarol, digitoxine, fenobarbital, dexamethason, dihydrocortison, thyroxine Fenylbutazon, digitoxine, hydrocortison Fenobarbital en andere barbituraten, ethanol, chloor- amfenicol, chloorpromazine, codeïne, desipramine, dicoumarol, digitoxine, meprobamaat, fenylbutazon, fenytoïne, warfarine, dexamethason, oestradiol, tes- tosteron, prednison, thyroxine, …

25 Pag. 21/09/ ENZYMINHIBITIE Belangrijkste oorzaak van klinisch relevante interacties Na 2-3 dagen, maar kan ook al bij eerste inname (afhankelijk van t ½ ) GM gemetaboliseerd door CYP-enzym in combinatie met potente inhibitor: stijging plasmaspiegels door verminderde eliminatie Klinische significantie: afhankelijk van mate van stijging van plasmaspiegels en de gevoeligheid van het organisme aan de verandering in farmaconconcentratie ENZYMINHIBITIEENZYMINHIBITIE

26 Pag. 21/09/ ENZYMINHIBITIE TerfenadineKetoconazole (CYP3A4) Torsades de pointes TheofyllineQuinolone AB (CYP1A2) Verhoogde theofyllinespiegel (ev convulsies) CisaprideKetoconazole Erythromycine Ritonavir (CYP3A4) Torsades de pointes CoumarinesFluvoxamine Miconazole (CYP2C9) Kans op bloedingen

27 Pag. 21/09/ (Lilja et al., 2004) Simvastatine 40 mg + 3x1/d pompelmoessap Simvastatine 40 mg ENZYMINHIBITIE Statines (simva,atorva) Pompelmoessap (CYP3A4) Myopathie, rhabdomyolyse Midazolam, Triazolam (CYP3A4)Oversedatie

28 Pag. Farmacokinetische interacties het betrokken middel uitsluitend of voornamelijk via het betreffende CYP-enzym gemetaboliseerd wordt therapeutische breedte van het betrokken middel gering is het gaat om een sterke remming/inductie van het enzym (++; +++) het betreffende enzym ook daadwerkelijk aanwezig is (genetisch polymorfisme) Interactie pas relevant als: 21/09/201428

29 Pag. SubstratenRemmersInductoren CYP1A2 Clozapine Theofylline Coffeïne Fluvoxamine +++ Ciprofloxacine ++ Coffeïne + Sigarettenrook (nb niet nicotine) Barbituraten ++(+) Carbamazepine +++ Fenytoïne +++ Primidon +++ Rifampicine +++ Omeprazol CYP2C9 Acenocoumarol Fenprocoumon (?) Tolbutamide Warfarine Amiodarone ++ Azapropazon ++ Cimetidine ++ Co-trimoxazol ++ Fenylbutazon ++ Fluconazol ++ Fluvoxamine ++ Miconazol +++ Voriconazol +++ Barbituraten +++ Carbamazepine +++ Fenytoïne +++ Primidon +++ Rifampicine /09/201429

30 Pag. CYP2C19 Clopidogrel Diazepam Escitalopram Proguanil Fluoxetine + Fluvoxamine +++ Voriconazol +++ CYP2D6 TCA Metoprolol Bupropion +++ Cinacalcet +++ Fluoxetine ++(+) Paroxetine +++ Propafenon +++ Sertraline + Ritonavir +++ Dexamethasone CYP3A4 Alprazolam / midazolam/ Triazolam / diazepam Carbamazepine Ciclosporine Cisapride Ergotamine Erythromycine/itra-ketoconazol Pimozide Simvastatine/atorvastatine Terfenadine Clarithromycine ++ Diltiazem +(+) Erythromycine +++ (+) Fluvoxamine +(+) Pompelmoessap/pomelo ++ Indinavir +(+) Itraconazol ++++ Ketoconazol ++++ Ritonavir ++(+) Saquinavir/telaprevir ++ Verapamil +(+) Voriconazol +++ Barbituraten ++ Carbamazepine +++ Fenytoine ++ Nevirapine ++ Rifampicine ++++ St-Janskruid!! Dextromethorphan Rifampicine /09/201430

31 Pag. 21/09/ Farmacokinetische interacties Excretie Biliair: b.v. Onderbreken enterohepatische cyclus (b.v. cholestyramine, actieve kool) Renaal: – glomerulaire filtratie – actieve tubulaire secretie – tubulaire terugresorptie

32 Pag. 21/09/ pH van de urine –veranderde terugresorptie van ketoconazole en kinidine na antacida –zelden klinisch relevant Competitie voor actieve tubulaire excretie –Probenicid: doping! –Digoxine: interactie met spironolactone, kinidine, verapamil, clarithromycine (P-glycoproteine PgP) –Diuretica: Li-retentie Verandering in bloedtoevoer thv de nier –deels gecontroleerd door productie renale vasodilaterende PGs –NSAID en Li +  Renale excretie:

33 Pag. P-glycoproteïne (P-gp) multidrug efflux pomp Bailey D G, and Dresser G K CMAJ 2004;170: /09/201433

34 Pag. P-glycoproteïne (P-gp) P-gp beïnvloeding Rol bij terugtransport van GM naar darmlumen en bij bevordering van excretie van GM uit bloedbaan naar urine (tubulaire excretie) P-gp substratenP-gp remmers Ciclosporine Digoxine Ciclosporine Itraconazol Clarithromycine Erythromycine Diltiazem Verapamil Ketoconazol 21/09/201434

35 Pag. 21/09/  Tussen twee farmaca die tot gelijke of tot tegengestelde (antagonisme) effecten of neveneffecten leiden Soms door competitie voor dezelfde receptor Meer frequent: functionele interacties => De gecombineerde farmaca hebben verscheidene onafhankelijke aangrijpingspunten, maar ze doen hun invloed gelden t.o.v. één en dezelfde grootheid  synergisme-antagonisme  Meestal voorspelbaar  Bij de meeste patiënten  Interactie met één farmacon betekent meestal ook interactie met andere gelijkaardige farmaca Farmacodynamische interacties

36 Pag. 21/09/ FARMACODYNAMISCHE INTERACTIES Verminderd effect: Coumarines (warfarine) en vit K Sterk verminderd antistollingseffect Niet-selectieve beta-blokkers (timolol, propranolol) en betamimetica (salbutamol) Ernstig bronchospasme bij patiënten met astma of COPD Verhoogd effect: Sildenafil en nitraten: Verlaging bloeddruk door versterking van relaxerend effect van NO door sildenafil

37 Pag. 21/09/ Andere ongunstige farmacodynamische interacties b.v.- Alcohol + benzodiazepines  overdreven sedatie - Orale antidiabetica  effect verminderd door  -blokkers - NSAID (indomethacine) + antihypertensiva (captopril) -  -blokkers en verapamil - Anticoagulantia en anti-aggregantia - Diuretica + digoxine → verhoogd risico op toxiciteit door hypokaliëmie - NSAID en orale anticoagulantia → risico op maagbloeding

38 Pag. 21/09/ Omstandigheden die de kans op klinisch relevante ongewenste interacties vergroten  geneesmiddelen waarvan de concentratie in het plasma binnen smalle gren- zen moet worden gehouden: reeds een kleine afwijking leidt tot toxiciteit of tot verlies van werking (digoxine, anti-epileptica, anti-aritmica)  geneesmiddelen met een steile dosis-effectcurve en een kleine therapeu- tische index zodat kleine concentratieveranderingen op de plaats van wer- king (receptor, enzym) aanzienlijke veranderingen in de werking geven (digoxine, lithium)  geneesmiddelen die enzyminductie of -remming veroorzaken  geneesmiddelen die niet-lineaire farmacokinetiek vertonen (salicylzuur, theofylline, fenytoïne)  polymedicatie bij bejaarden

39 Pag. 21/09/ Farmaca die frequent betrokken zijn in klinisch Belangrijke interacties  Anticoagulantia  Anticonvulsiva  Hypoglycemiërende farmaca  Anti-aritmica  Digitalis  Antihypertensiva  Orale contraceptiva  Aminoglycosiden  Cytotoxische/immunosuppressieve farmaca  Centraal werkende farmaca  Macroliden  Azole antimycotica  Protease inhibitoren  Antihistaminica  Cisapride

40 Pag. 21/09/ Geneesmiddelen interacties: besluit  frequent  meestal niet klinisch relevant, soms wel → bij twijfel: opzoeken Farmacodynamische interacties: meestal goed voorspelbaar Farmacokinetische interacties:  resorptie  distributie (eiwitbinding)  hepatische biotransformatie (inductie, inhibitie)  renale excretie

41 Interacties Klinische relevantie? Risicofactoren? Dosering (! GM met nauwe therapeutische marge!) Volgorde van start GM Co-medicatie of co-pathologie

42 Klinische relevantie Belangrijke parameters voor de beoordeling van interacties: Kwaliteit onderbouwing v/d interactie Ernst klinisch gevolg bij het optreden v/d interactie Kans op optreden v/h klinisch effect v/d interactie Identificatie van eventuele risicogroepen waarvoor de interactie in versterkte mate geldt Ernst van interactie: Zeer ernstig: combinatie vermijden Ernstig tot zeer ernstig: combinatie vermijden tenzij baten groter dan risico Weinig belangrijk: risico inschatten en stappen ondernemen indien nodig Onbelangrijk: niets doen

43 Databanken interacties DelphiCare (APB-ABDA): Interventieklassen Oranje: nieuw sinds oktober 2013

44 Databanken interacties DelphiCare (APB-ABDA): Interventieklassen

45 Databanken interacties DelphiCare (APB-ABDA) Interactiewaarschijnlijkheid –Bestanddelen waarvoor de interactie beschreven is –Bestanddelen waarvoor de interactie mag worden verwacht –Bestanddelen waarvoor de interactie onwaarschijnlijk is –Bestanddelen waarover er geen uitspraak kan worden gedaan

46 Databanken interacties Lexi-Interact TM Online (www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp) Risk RatingActionDescription ANo Known InteractionData have not demonstrated either pharmacodynamic or pharmacokinetic interactions between the specified agents BNo Action NeededData demonstrate that the specified agents may interact with each other, but there is little to no evidence of clinical concern resulting from their concomitant use. CMonitor TherapyData demonstrate that the specified agents may interact with each other in a clinically significant manner. The benefits of concomitant use of these two medications usually outweigh the risks. An appropriate monitoring plan should be implemented to identify potential negative effects. Dosage adjustments of one or both agents may be needed in a minority of patients. DConsider Therapy ModificationData demonstrate that the two medications may interact with each other in a clinically significant manner. A patient-specific assessment must be conducted to determine whether the benefits of concomitant therapy outweigh the risks. Specific actions must be taken in order to realize the benefits and/or minimize the toxicity resulting from concomitant use of the agents. These actions may include aggressive monitoring, empiric dosage changes, choosing alternative agents. XAvoid CombinationData demonstrate that the specified agents may interact with each other in a clinically significant manner. The risks associated with concomitant use of these agents usually outweigh the benefits. These agents are generally considered contraindicated.

47 Databanken interacties Action: This describes whether or not any action needs to be taken to accommodate the interaction. This category ranges from‘avoid’ to ‘no action needed’. Severity: This describes the likely effect of an unmanaged interaction on the patient. This category ranges from ‘severe’ to ‘nothing expected’. Evidence: This describes the weight of evidence behind the interaction. This category ranges from ‘extensive’ to ‘theoretical’. Stockleys Drug Interactions (www.medicinescomplete.com)

48 Historiek UZ Brussel CDS voor geneesmiddelinteractiescreening: gebaseerd op Delphicare® database (database ontwikkeld voor officina-apothekers) Delphicare® = enkel database, GUI van het CDS systeem is zelf ontwikkeld en we kunnen CDS architectuur aanpassen initieel 6 interactieniveaus  sinds oktober 8 niveaus (niveau 1 = gecontra-indiceerd, level 8 = geen maatregelen) geïmplementeerd in 2009 door IT; enkel screening voor niveau 1 en 2 interacties; geen inbreng artsen, apothekers, verpleegkundigen… Delphicare® database werd gebruikt zonder aanpassingen Farmacotherapiecel UZ Brussel

49 Voorbeeld oud systeem Farmacotherapiecel UZ Brussel

50 Uitgebreide info oud systeem Farmacotherapiecel UZ Brussel

51 Analyse interactiemeldingen oud systeem Farmacotherapiecel UZ Brussel Intervention classPotential drug-drug interactionNumber of alertsPercentage of overridden alerts 1 risk of hyperkalemia risk of myopathy and renal failure risk of bleeding premature baby and infants: lung and kidney damage increased effect of rifabutin reduced efficacy of azoles785.7 increased effect of pimozide (life-threatening arrhythmias) decreased effect of beta-symapthomimetics333.3 exceptional cases of circulatory disorders and infarction antagonistic effect on the bronchi resistance reduced cardio-protective efficacy of clopidogrel stronger adverse effects of carbamazepine/may reduce the efficacy of azoles development of serotonin syndrome increased or decreased effect of bupropion reduced or increased efficacy of voriconazole is possible850.0 increased effect of tizanidine650.0 reduced effect of opioid agonists666.7 increased effect of rosuvastatin425.0 increased effect of lercanidipine (hypotension) amantadine intoxication is possible250.0 increase in nephro-, oto- and neurotoxicity  2890 meldingen van 1 januari 2010 t.e.m. 30 juni 2011  enkel screening voor “gecontra-indiceerd” (2482 alerts) en “uit voorzorg gecontra-indiceerd” (408 alerts)  voor 2373 (82,1%) meldingen werd het advies niet gevolgd en werd de combinatie voorgeschreven

52 Farmacotherapiecel UZ Brussel Belangrijke oorzaken Delphicare®: ontwikkeld voor officina apotheek vaak geen duidelijke oplossing of alternatief eenvoudige logica die geen rekening houdt met patiëntkarakteristieken zelfde screeningsinterval voor alle interacties taak van de apotheker om de klinische relevantie van de interactie te beoordelen en indien nodig actie te ondernemen Andere situatie in ziekenhuis: meldingen rechtstreeks naar artsen enkel melding wanneer klinisch relevant voor individuele patiënt

53 Belangrijke oorzaken GUI en design meldingen: geen interruptieve meldingen geen verschil in design in functie van niveau geen directe mogelijkheid tot feedback schending van aantal belangrijke “human factor principles” Systeem opnieuw ontwikkeld context gedreven meldingen classificatie in 3 eigen niveaus wanneer mogelijk oplossing aanbieden Farmacotherapiecel UZ Brussel

54 Nieuw systeem: design en classificatie Farmacotherapiecel UZ Brussel

55 Farmacotherapiecel UZ Brussel Nieuw systeem: design en classificatie

56 Context: laboparameters Farmacotherapiecel UZ Brussel

57 Farmacotherapiecel UZ Brussel Context: laboparameters

58 Farmacotherapiecel UZ Brussel

59 Farmacotherapiecel UZ Brussel Context: leeftijd

60 Farmacotherapiecel UZ Brussel Context: leeftijd

61 QT-verlenging  Specificiteit verhogen door inclusie risicofactoren TdP?  geslacht (vrouw)  leeftijd > 65 jaar  cardiovasculaire pathologie (myocard infarct, hartfalen, VKF, hypertensie, CVA, perifere vasculopathie)  diabetes mellitus  nierfalen (GFR < 60 ml/min)  kaliumspiegel<3.6 mmol/l  … Risicobepaling?  Complex model met gewicht voor elke factor Farmacotherapiecel UZ Brussel Context: multifactorieel

62 Individuele screeningsintervallen Vaak vereisen verschillende DDIs verschillende screeningsintervallen: oud systeem: -3dagen, +2 dagen, altijd symmetrisch nieuw systeem: default = -1dag, +1dag individuele screeningsintervallen rekening houdend met sequentie  CYP-inhibitie: e.g. statine + macrolide TA in (TB-1d, TB+3d) en TB in (TA-3d, TA+1d)  CYP-inductie: e.g. proteïnekinase-inhibitor + fenytoïne TA in (TB-1d, TB+14d) en TB in (TA-14d, TA+1d)  niet alleen op groepsniveau: e.g. bupropion + MAO-I rev-MAO-I: default irr-MAO-I: TA in (TB-1d, TB+14d) en TB in (TA-14d, TA+1d) Farmacotherapiecel UZ Brussel

63 Opvolging: meldingen Farmacotherapiecel UZ Brussel

64 Opvolging: vraag advies Farmacotherapiecel UZ Brussel Of telefonisch

65 Vragen? Farmacotherapiecel UZ Brussel


Download ppt "21/09/20141 GENEESMIDDELENINTERACTIES: de patiënt, de arts, en… de computer? Prof. Dr. Alain Dupont Prof. Apr. Dr. Stephane Steurbaut Apr. Pieter Cornu."

Verwante presentaties


Ads door Google