Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis

Presentatie over: "Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis"— Transcript van de presentatie:

1 Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis
CF-Centrum Utrecht Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis Kors van der Ent CF-Centrum Utrecht

2

3

4 Lap-Chee Tsui 1989

5 CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane regulator Chromosoom 7
chloride kanaal in de celmembraan Oorzaak voor uitdroging slijm

6 CF-Centrum Utrecht The focus will now be directed at the effect of CFTR genotype on ion channel dysfunction and on the phenotypic expression of CF disease on the male genital tract. CF-Centrum Utrecht

7

8

9 Genetic Repair

10 Genetic Repair

11

12

13 Nieuwe wegen om gendefect te corrigeren

14

15

16

17

18 Inmiddels meer dan 1800 mutaties bekend

19 CFTR-mutaties Ca 10% stocodon mutaties
Stop van eiwit productie voordat full-lenght is bereikt Eiwit te kort voor adequate functie Wereldwijd ca 6500 patienten (=10%) Hoge prevalentie bij Ashkenazi Joden (65%), bij R553X, G542X, W1282X

20 Gentamycine Hoge doseringen nodig i.v. toediening
Ernstige nier- en ototoxiciteit Klinisch niet toepasbaar

21 PTC PTC Therapeutics High-troughput screening door bibliotheken (> compounds) Detectie van groep niet-aminoglycoside chemische structuren dieselectieve ribosomale ‘overlezing’ van premature stop-codons induceren. Chemische optimalisatie > farmacologische karakterisering en toxicologische evaluatie > selektie van PTC124 PTC124 bindt aan 28S ribosomale subunit, oraal toe te dienen, goede beschikbaarheid, zeer specifiek en veilig

22 Lancet, aug 2008 Phase 2 study N = 23, minimaal 1 stopcodon (10 verschillende) 2 cycli PTC124 gedurende 14 dagen Primaire uitkomstmaat: NPD

23

24 NACF conference, Orlando, oktober 2008
3 maand PTC124 Verbetering NPD bij alle patienten Afname van klachtenscores Verbetering van longfunctie

25 Phase 3 clinical study

26

27 CF als model Groot aantal pediatrische ziektebeelden zijn genetisch heterogeen Premature stop-codons komen ook bij andere aandoeningen voor (geschat 5-70%)

28 Conclusies Nieuw tijdperk in modificatie van genexpressie
Dat betekent genspecifieke therapie Behandeling verschuift van ziektespecifiek, maar mechanisme-specifiek

29