De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam Medicijnen tegen.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam Medicijnen tegen."— Transcript van de presentatie:

1 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam Medicijnen tegen zeldzame erfelijke ziekten: Grote oplossingen voor kleine aantallen Funding: Zonmw, European Research Council, Stichting BRIC de leverziekte

2 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Gen (~stukje DNA) Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten? RNA 2 meter lang ~ genen Eiwit-code startstop

3 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Betrokken genen? Welke mutaties? Moleculair/Cellulair defect Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Medicijn werkzaam in lab Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Klinische Trials Registratie voor 1 bepaalde ziekte Stappenplan medicijn erfelijke ziekte

4 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research ATP8B1 deficiëntie & leverziekte Pawlikowska et al J of Hepatol 2010

5 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Betrokken genen? Welke mutaties? Moleculair/Cellulair defect Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Medicijn werkzaam in lab Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Klinische Trials Registratie voor 1 bepaalde ziekte Problemen Stappenplan Registratie voor specifiek gendefect/enkele mutatie Lage aantallen voor klinische trials trage uitlees voor werking in mensen Diermodel vaak afwezig Medicijn werkzaam in lab Probleem in cel afhankelijk van mutatie Veel mutaties, soms maar 1 patient per mutatie Erfelijke ziektes meestal zeldzaam (soms 1 per miljoen)

6 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Hoe nemen we deze horde? Ziekte A mutatie 1medicijn 1 mutatie 2 mutatie 3 medicijn 2 medicijn 3 Ziekte Z mutatie 97 mutatie 98 mutatie 99 medicijn 9997 medicijn 9998 medicijn 9999 >6000 zeldzame ziekten (vaak genetisch defect) miljoen patiënten in Europa

7 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Specifieke versus algemene oplossing Niet te reparerenSpecifieke oplossing Algemene oplossing

8 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Hoe nemen we deze horde? Bundelen ziekten Ziekte A mutatie 1 mutatie 2 mutatie 3 Ziekte Z mutatie 97 mutatie 98 mutatie 99 Ziekte B mutatie 4 mutatie 5 mutatie 6 medicijn 1 medicijn 2 medicijn 3 medicijn 9997 medicijn 9998 medicijn 9999 medicijn 4 medicijn 5 medicijn 6 verstoorde eiwit-vouwing Vouwings-medicijn X

9 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Betrokken genen? Welke mutaties? Moleculair/Cellulair defect Medicijn werkzaam in lab Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Klinische Trials Registratie voor 1 bepaalde ziekte Eiwitvouwing en Stappenplan Lage aantallen voor klinische trials Registratie voor meerdere ziekten/genetische mutaties Voldoende patiënten voor klinische trials

10 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research DNA RNA Eiwitvouwing eiwit

11 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research medicijnen voor eiwit- vouwingsproblemen • Specialist (corrector) • Algemene aanpak (proteostase regulator)

12 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Metafoor voor proteostase-regulator Maak de (te) strenge cel milder

13 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Metafoor voor proteostase-regulator Maak de (te) strenge cel milder Te laat bij controle-post Verkeerde kleur muts U mag niet naar de finish!

14 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research ATP8B1 I661T : probleem in eiwitvouwing Verbetering met ‘algemene’ aanpak Van der Velden et al. Hepatology 2010 Gezond gemuteerd zonder behandeling gemuteerd na behandeling Juiste locatie in de cel •Sommige stoffen tegen taaislijmziekte werken hier ook (terwijl ATP8B1 eiwit totaal niet lijkt op CFTR eiwit) •Combi van stoffen werkt beter •Beperkt herstel wellicht klinisch voldoende

15 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Hoe nemen we deze horde? Bundelen ziekten Ziekte A mutatie 1 mutatie 2 mutatie 3 Ziekte Z mutatie 97 mutatie 98 mutatie 99 Ziekte B mutatie 4 mutatie 5 mutatie 6 verstoorde eiwit-vouwing Vouwings-medicijn X verstoorde RNA splicing verstoorde RNA-splicing Splicing-medicijn X Splicing-medicijn Y

16 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Gen (~stukje DNA) Wat gaat er mis bij erfelijke ziekten? 3' UTR RNA 2 meter lang ~ genen Eiwit-code startstop

17 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Ingrijpen op RNA splicing

18 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Betrokken genen? Welke mutaties? Moleculair/Cellulair defect Moleculair target voor farmacologisch ingrijpen Medicijn werkzaam in lab Medicijn werkzaam/veilig in diermodellen Klinische Trials Registratie/gebruik Problemen Stappenplan lastige uitlees voor werking in mensen Diermodel vaak afwezig

19 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Medicijn werkzaam in lab Medicijn werkzaam/veilig in dieren Klinische Trial Registratie/gebruik Problemen Stappenplan Medicijn werkzaam in cellen bepaald individu/patiënt Ja: (alleen) dan medicijn voorgeschreven Medicijn werkzaam/veilig in patiëntcellen Biopt soms onwenselijk (hart/hersenen/lever)

20 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Meet galzout-efflux in ‘levercel’ uit patient I661T-patient volwassen huidcel Nobelprijs Fysiologie en Geneeskunde 2012 “Alle mogelijkheden-cel” Hartcel, levercel, neuron, darmcel, …..

21 Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Voedsel tot nadenken ‘Algemene/gebundelde’ aanpak van zeer specifieke ziekten. Perspectief van de cel: grote overeenkomsten Grotere haalbaarheid voor zeer zeldzame ziekten? Hoe gaat de goedkeuring van dergelijke medicijnen? breder dan per ziekte/per mutatie Hoe vinden we beste aanpak voor individuele patient? testen op cellen voorspellende waarde van werking in cellen?


Download ppt "Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research Dr. Stan van de Graaf Tytgat Instituut voor Lever- en Darmonderzoek, AMC Amsterdam Medicijnen tegen."

Verwante presentaties


Ads door Google