Rett Syndroom van Kind tot Volwassene: Nieuwe Uitdagingen Eric E.J. Smeets Afdeling Klinische Genetica – Gouverneur Kremers Centrum Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederland Gielsbos, 17 april 2010

“Het is duidelijk dat de zorg voor personen met Rett syndroom multidisciplinair moet zijn en de samenwerking vereist van vele medische en paramedische specialisten (cardiologen, longartsen, kinderartsen, anesthesisten, orthopedisch chirurgen, endocrinologen, fysiotherapeuten, psychologen, verpleegkundigen en voedingsdeskundigen) en de ouders…” “Persoonlijk, individuele benadering op elk moment van het leven.” “Scoliose en hersenstamsymptomen vormen de voornaamste redenen tot onrust en hulpvragen.”

Clinical update: Addressing the cardiorespiratory challenges posed by Rett Syndrome in Medicine: The Frösö Declaration. Peter O O Julu, Ingegerd Witt Engerström, Stig Hansen, Flora Apartopoulos, Bengt Engerström, Giorgio Pini, Robert S Delamont and Eric E J Smeets Lancet, June 2008 Management of Genetic Syndromes Suzanne B. Cassidy & Judith Allanson, John Wiley and Sons Ltd, New York, April 2010. ISBN 047191414 / 9780470191415: Rett Syndrome.

European Scientific Rett Research Association ESRRA, 2008 The Wingate Institute of Neurogastroenterology, Queen Mary School of Medicine and Dentistry, London, UK Rett Center, Östersund Hospital, Frösön, Sweden Institute of Neurological Sciences, South Glasgow University Hospitals, Glasgow, UK Child Neuropsychiatry and Centro Rett Versilia, Area Vasta Toscana, Nord- Occidentale, Italy Regional Neuroscience Centre, King’s College Hospital NHS Foundation Trust & King's College London, London, UK Department of Clinical Genetics, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands

Rett Syndroom Centrum - Maastricht Polikliniek – E. Smeets, N. Halbach, L. Curfs locatie azM, Maastricht en MMC, Veldhoven KASC, kinder-ademhaling-stoornis-centrum in het azM te Maastricht – Dr. D. van Waardenburg, kinderarts-intensivist Multidisciplinaire polikliniek: kinderneurologie, orthopedie, voeding (“in de maak”) CME spreekuur 4x per jaar in het UZ Gasthuisberg

Rett Syndroom van kind tot volwassene De chronologie van symptomen Klinische diagnose MECP2 mutatie gerelateerd Ontwikkelingsfysiologie van de hersenstam Management strategie

Chronologie ♀ ogenschijnlijk normaal trager verloop van de ontwikkeling het eerste en tweede levensjaar nadien regressie met het verschijnen en verergeren van hersenstam symptomen

uniek beeld van sympatico-vagaal onevenwicht abnormale ademhaling met een verhoogd voorkomen van cardiorespiratoire gebeurtenissen epilepsie 33% niet aanvalsvrij symptomen van multi-orgaan betrokkenheid te wijten aan een metabool, meestal zuur-base gerelateerd onevenwicht

* MECP2 gen & eiwit cDNA mRNA Protein MBD: methyl CpG binding domain TRD: transcription repression domain CTS: C-terminal segment * : nuclear localisation signal

<< ….een voortdurende dissociatie tussen afnemende motorische vaardigheden en een relatief beter bewaarde communicatieve vaardigheid en persoonlijkheid >> B. Hagberg “MECP2 and beyond” MECP2 duplicatie syndroom, CDKL5, FOXG1, TCF4, Mannelijk Rett syndroom, niet specifieke verstandelijke beperking….

AK Percy, Brain & Development 23 (2001)

Ontwikkelings(neuro)fysiologie in RTT 6 hoofdkenmerken Corticaal (hersenmantel) Ernstige verstandelijke beperking (100%) Epilepsie (60%)

Extrapyramidaal (basale ganglia en kleine hersenen) Dystonie - Dyspraxie Extrapyramidaal (basale ganglia en kleine hersenen) Verlies van coördinatie in motorische activiteit: ataxia, apraxia, verlies van spraak, handstereotypen, kauw- en slikproblemen orthopedische misvorming verlies van spiermassa contracturen

4. 5. 6. = Hersenstam symptomen Abnormale gevoeligheid voor opwinding Slaapstoornis Abnormale ademhalingspatronen in de waaktoestand Tekort aan integratie van inhibities (SUDEP) Niet-epileptische “ademhalingsaanvallen” Onwillekeurige bewegingen “Dysautonomia”: uitgestelde pijnreaktie, koude en blauwe extremiteiten en de unieke sympatico-vagale onbalans met een variatie aan klinische gevolgen (reflux, obstipatie, zweten, hormonaal…)

Management strategie Vroege diagnose ! Communicatie! Motorisch stimulatie ! Slaap! Ademhalingstype: Apneustisch, Zwak, Krachtig! Preventie en aanpak van orthopedische misvorming! Opwinding Epilepsie Voeding Richtlijnen (Medical Alert) ten behoeve van de artsen

Vroege diagnose onrust wegnemen relatief frequent! beschikbaarheid van DNA onderzoek >95% bevestiging erfelijkheidsadvisering laag herhalingsrisico

Management van Communicatie 100% verstandelijk beperkt 88% geen spraak oorzaak/gevolg en middel/doel relatie altijd persoonsgericht geen interesse in materiaal geheugen visueel communicatief uitdagend spelgedrag

nood aan specifieke Rett “testbatterij” (ESRRA) alternatieve communicatie (o.a. spraakcomputer) grotere latentietijd in de response! eigen karakter! korte aandachtspan!

Management van motoriek en wervelkolom Stimulatie en promotie van het stappen! C- or S-vormig individuele beoordeling Corset? Chirurgisch ingrijpen? Op welke leeftijd? Multidisciplinaire benadering incl. de ouders Postoperatieve gevolgen?

Management van de Slaap Inslaap- en doorslaapstoornis en nachtelijk wakker worden/zijn is een veel voorkomend probleem in RTT Management: evaluatie van het dag-en-nacht ritme identificatie van inslaap problemen “defense arousals” te wijten aan onregelmatige ademhaling in de slaap obstructieve slaapapnee

aanbevelingen: Melatonine en/of Pipamperon om het dag-en- nacht ritme te herstellen Pipamperon indien opwinding een grote rol speelt in de slaapstoornis L-tryptophaan bij inslaap probleem (slaapdrank) CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) in geval van defence arousals behandeling van de obstructieve slaapapnee

Management van de Ademhaling RTT is hoofdzakelijk een stoornis in de controle mechanismen van CO2 uitademing resulterend in zowel respiratoire alkalose (basisch) als respiratoire acidose (zuur) 3 cardiorespiratoire verschijningsvormen: Krachtige ademers Zwakke (oppervlakkige) ademers Apneustische ademers

1. Krachtige ademers neigen naar lage pCO2 chronische respiratoir alkalose hoog energie verbruik en lage BMI

“Re-breathing”- masker “carbogen”- inhalatie (5-40 % aanbevelingen: “Re-breathing”- masker “carbogen”- inhalatie (5-40 % CO2 in O2 mengsel) calorische supplementen ? “Management of A Severe Forceful Breather with Rett Syndrome Using Carbogen”. B&D,2005” we emphasise that due to the reset of the central respiratory chemoreceptors, the operational level of pCO2 for stable breathing is very variable in RTT and has to be establish by trial and error during treatment transcutaneous measurement of blood gases levels of carbon dioxide determine the end-points of treatment the long-term aim is to move the operational pCO2 level towards normal between 39-44 mmHg

2. Zwakke ademers neigen naar hogere pCO2 chronisch respiratoire acidose slaperig, passief, lui, apathisch hogere BMI (Overgewicht!) overgevoelig voor opiaten en andere pharmaca die ademhaling onderdrukken (benzodiazepinen)

aanbevelingen: fysieke stimulatie theophylline ? BiPAP system? CPAP? vermijdt opiaten en ademhaling onderdrukkende medicaties!

3. Apneustische ademers stapelen CO2 op als gevolg van ingehouden adem en inadequate uitademing korte en lange termijn aanpak en implicaties voor narcose zijn idem als bij de Zwakke ademers

aanbevelingen: Buspiron 10-15mg/dag ?

Valsalva’s manoeuver - type van ademhaling krachtig opwekkend effect op de autonome hersenstamfuncties ! leidt vaak tot zichtbare klinische verschijnselen die aan epilepsie doen denken (non-epileptic vacant spells) behandeling met AED is niet effectief! hoog energie verbruik!!!

Management van de Opwinding Abnormale opwinding is gevolg van onbeperkte sympathetische activiteit korte aandachtsspanne verhoogde motorische activiteit gedilateerd pupillen overmatig zichtbare en onzichtbare transpiratie plotse schreeuwbuien of zelfs “woede”

aanbevelingen: vermijden van de mogelijke trigger time-out in sensorische deprivatie Risperidon of Pipamperon in lage dosering 2x per dag Haldol?

Management van Epilepsie en Niet-epileptische plotse verschijnselen Duidelijke beschrijving is essentieel voor correcte diagnose van epilepsie ! AED behandeling “lege artis” Treatment of epilepsy in RTT is aimed at reducing the excitability of neurones in the immature brain while at the same time trying to prevent the spread of seizures. We must not try to treat the EEG abnormalities in RTT, unless there is a clear clinical correlate. We have found a combination of Sodium Valproate (Epilim) and Lamotrigine useful for these purposes. There is a potential use of Gabapentin or Pregabalin for treatment of the very common abnormal brainstem autonomic paroxysms in RTT. The rationale of these drugs is neuronal membrane stabilisation. We also have limited experience with left vagus nerve stimulation using implanted stimulators. The two treatment regimes are promising but require further clinical evaluation.

Tekens van abnormale hersenstamactiviteit: tongbewegingen, spierschokjes in het gelaat, “blinking” met de ogen… non-epileptic vacant spells (atypische absence aanval zonder evidentie van epilepsie op het EEG ) met of zonder blauwe verkleuring … tetanie ten gevolge van lage CO2 en hypoventilatie … onwillekeurige bewegingen?

aanbevelingen: geen behandeling van EEG afwijkingen vrijwel alle meisjes hebben een epileptisch gestoord EEG op jonge leeftijd opletten voor polyfarmacie! durven afbouwen en stoppen van AED na lange periode van aanvalsvrijheid! R/ Artane voor onwillekeurige motoriek al of niet ademhaling gerelateerd

hogere vereisten aan energie en water verhoogde afbraak Management van Voeding in RTT “alle Rett meisjes en vrouwen houden van eten” verhoogde motorische activiteit, krachtig ademen, Valsalva’s manoeuver-type van ademhaling, hyperventilatie en overmatig zweten… hogere vereisten aan energie en water verhoogde afbraak verstoord zuur-base evenwicht leidt tot calciumverlies en mogelijk osteoporosis extra behoefte aan cel-herstel na stress? very high-energy expenditure through increased motor activity, forceful breathing, Valsalva’s manoeuvre type of breathing, hyperventilation and perspiration. Daily energy and water requirements may be much higher than is often provided to persons with RTT. It is apparent that Forceful Breathers and the RTT population with the Valsalva’s manoeuvre type of breathing will require more than the normal amount of daily energy intake. It is also apparent that there is extra need for DNA and cell repair due to increased catabolism. This is usually carried out through the complex pathways of intracellular and extracellular membrane transport systems that are affected by the Reduction-oxidation (REDOX) status of the cell. The deranged carbon dioxide metabolism in RTT affects the REDOX status of the cell and therefore influences these cellular processes. the complex pathways of intracellular and extracellular membrane transport systems are affected by the Reduction-oxidation (REDOX) status of the cell the deranged carbon dioxide metabolism in RTT affects the REDOX status of the cell and therefore influences these cellular processes

evaluatie en berekening van de dagelijkse intake en behoefte aan calorien door een dietist Body Mass Index (BMI) en huidplooimeting onderzoek van de nutritionele status Percutaneous Endoscopic Gastrostomy, Mickey button (PEG sonde) voedingssupplementen en eventuele extra micronutrienten

Toekomst ? fysiologie van hersenstam in connectie tot de groot hersenen pharmacologie oude medicaties nieuwe medicaties voeding? gen therapie? proteonomics? aandachtspunten voor onderzoek zijn voeding en stofwisseling osteoporose nierfiltratie functie endocrinologisch groei en veroudering

Dank alle Rett meisjes en vrouwen met hun familie en de patiëntenverenigingen in B en NL Stichting Terre GROW en CAPHRI (MUMC) GKC, Prof. L.M.G. Curfs azM, Prof. C. T.R.M. Schrander-Stumpel UZ GHB, Prof. JP. Frijns ESRRA