Slechthorendheid & Klinische Genetica

Presentatie over: "Slechthorendheid & Klinische Genetica"— Transcript van de presentatie:

1 Slechthorendheid & Klinische Genetica
Jiddeke van de Kamp klinisch geneticus VUmc

2 Belang klinische genetica
> 50% doofheid is genetisch

3 Uitdaging Klinische Genetica
Heel veel verschillende genetische oorzaken

4 Eerste onderscheid + syndromaal niet-syndromaal
30% >400 syndromen niet-syndromaal 70% >100 loci, 46 genen + Geen aanwijzingen voor syndroom

5 I. Dysmorfologisch onderzoek

6 Waardenburg type 1 Waardenburg 1-3% cong. SH Slechthorend
variabel, bi/unilateraal CT/MRI afwijkingen Witte haarlok grijs voor 30 jaar Heterochromia helder blauwe ogen Dystopia canthorum (= telecanthus) Depigmentaties huid PAX3 gen >90%

7 Witte katten zijn vaak doof

8 II. Aanvullend onderzoek
Onderzoek afwijkingen andere orgaan systemen: MRI/CT scan ECG Consult oogarts

9 1. CT/MRI scan

10 Enlarged Vestibular Aquaduct
Syndromaal Pendred syndroom Waardenburg syndroom Distale Renale Tubulaire acidose X-linked Cong Mixed Deafness Branchio-Oto-Renaal syndroom Oto-Facio-Cervicaal syndroom Geïsoleerde EVA

11 Pendred syndroom 10% congenitale SH
Congenitaal bilateraal perceptief ernstig SH (kan progressief, fluctuatie) EVA en/of cochlea hypoplasie Schildklierafwijkingen: Struma 60-70% vanaf jaar hypothyreoidie 10%, altijd met struma AR, SLC26A4 gen

12 2. ECG

13 Jervell Lange-Nielsen
0,2-0,7% congenitale SH Cong perc bil >90dB Lange QT Syndroom Verlengde QT Syncope, hartstilstand, overlijden Bij inspanning, emotie 90% < 18 jaar Onbehandeld overlijdt 50% < 15 jaar AR, KCNQ1 (90%) en KCNEI (10%)

14 Jervell Lange-Nielsen
ECG bij alle kinderen met congenitaal bilateraal perceptief gehoorsverlies > 80 dB. Extra alert als: Consanguin Syncope in de familie

15 ECG voor CI

16 3. Consult oogarts

17 Consult oogarts Vroege opsporing visus stoornis omdat goede visus bij SH van extra belang Diagnose syndromale oorzaken: Stickler syndroom (glasvochtafwijkingen, myopie) Usher syndroom (retinitis pigmentosa)

18 Usher syndroom Tot 10% prelinguale doofheid Combinatie van:
Perceptief gehoorsverlies Retinitis pigmentosa Met/zonder vestibulaire dysfunctie AR, Genetisch heterogeen

19 Usher syndroom * Ook niet-syndromale SH Type SH RP Vest Genen
1 (30-40%) Cong ernstig-profound Voor puberteit + laat lopen MYO7A (29-82%)* USH1C* CDH23 (10-35%)* PCDH15* SANS 2 (50%) Cong matig- ernstig hoge freq sloping 2e decade - USH2A (85%) VLGR1 WHRN* 3 (Finland, Ashkenazi) Progressief Variabel +/- USH3A * Ook niet-syndromale SH

20 Usher diagnostiek Vroeg diagnostiek moeilijk Opties: Alert bij:
Herhaald electroretinogram (ERG) tot leeftijd van ? Maar ERG moeilijk op jonge leeftijd/narcose nodig DNA onderzoek Usher genen Maar genetisch zeer heterogeen Alert bij: Laat lopen Nachtblindheid Snelle progressie + Ashkenazi/Finland

21 Niet-syndromaal + syndromaal niet-syndromaal
30% >400 syndromen niet-syndromaal 70% >100 loci, 46 genen + Geen aanwijzingen voor syndroom

22 Niet-syndromale SH Autosomaal Recessief 80% Autosomaal Dominant 20%
X-gebonden <1% Mitochondriaal <1%

23 Niet-syndromale SH Prelinguaal ja nee Autosomaal Recessief 80%
Dominant 20% X-gebonden <1% Mitochondriaal <1% Prelinguaal ja nee

24 Niet-syndromale SH

25 Zeer heterogeen Meer dan 100 loci 46 genen bekend
DFNB = autosomaal recessief DFNA = autosomaal dominant DFN = X-linked 46 genen bekend

26 Overzicht genen Hilgert et al 2009 Hereditary hearing loss homepage

27 DNA onderzoek niet-syndromale SH

28 Congenitaal bilateraal perceptief
DFNB1: GJB2 en GJB6 (connexine 26/30) 50% autosomaal recessieve SH 35Gdel mutatie Congenitaal, meestal profound SH, kan mild-profound DFNB4: SLC26A4 (Pendred) 10% congenitale SH Als scan: alleen als scan afwijkend

29 DNA onderzoek op indicatie
Herkenbaar audiogram Familie anamnese Bijkomende (vestibulaire) symptomen

30 Autosomaal recessief

31 Auditieve neuropathie
Perceptief SH met aanwezige OAE DFNB9: OTOF >50% auditieve neuropathie inner hair cells congenitaal profound

32 Autosmaal dominant Vaak postlinguaal

33 Mid-frequenties DFNA8/12: TECTA (missense)
post/prelinguaal mild-ernstig mid-frequenties (cookie-bite) of hoge-frequenties NB TECTA (loss-of function) tevens DFNB21 prelinguaal matig-ernstig alle frequenties mn mid Cremers et al 2007

34 Lage frequenties DFNA6/14: WFS1 congenitaal lage frequenties
Fukuoka et al 2007

35 Hoge tonen DFNA2: KCNQ4 DFNA9: COCH kinderleeftijd hoge tonen
Topsakal et al 2005 DFNA2: KCNQ4 kinderleeftijd hoge tonen progressief DFNA9: COCH midlife beginnend met hoge tonen Pauw et al 2006

36 Vestibulaire symptomen
DFNA9: COCH midlife progressief beginnend met hoge tonen  alle frequenties vestibulaire symptomen: Instabiel, vertigo Pauw et al 2006

37 X-gebonden

38 X-gebonden DFN3: POU3F4 kinderleeftijd jongens aangedaan, vrouwen mild
mixed progressief stapes fixatie, perilymphatic gusher CT/MRI afwijkingen Cremers 2007

39 Mitochondriaal

40 mitochondriaal Syndromaal: Niet-syndromaal:
MIDD: met Diabetes Mellitus Multisysteem aandoeningen Niet-syndromaal: Maternale overerving Amino-glycoside expositie

41 Unilaterale SH veel minder vaak genetisch (2-12,6%)
slechts 1 report homozygote GJB2 mutatie voornaamste syndromale vorm: Waardenburg syndroom CMV frequente oorzaak frequent afwijkingen CT/MRI Dus: CT/MRI scan kinderarts: CMV klinische genetica bij dysmorfie of scan afwijkingen

42