Update regulatoire ontwikkelingen Inplanning EU procedures PSUR Worksharing – Praktische uitvoering Sunset clause Sandra Kruger-Peters 24 januari 2008

Inplanning EU procedures

Aantal procedures in Europa blijft toenemen 2007: 40% meer procedures dan in 2006 (1020 vs 1431)

Wie is RMS?

NL doet zijn best om een heel groot deel van alle procedures in Europa af te handelen. 19 lidstaten treden op als RMS. Slovakije heeft dit jaar met CBG een Twinning project gedaan en treedt nu op als RMS. Twinning met Malta in januari begonnen. En er zijn meer landen die als een ‘buddy’ optreden (geen officiele twinning).

Situatie bij CBG Heel 2008 en de eerste helft van 2009 is al volgeboekt voor Decentrale Procedures waarbij NL als RMS optreedt voor allopatische geneesmiddelen voor humaan gebruik Soms vooraf onvoldoende informatie beschikbaar om workload van een procedure voor CBG in te kunnen schatten Niet alleen NL ver vooruit volgeboekt. Met name bij 10(1) en 10(3) aanvragen, gebruik van Europees Referentie Product geeft meer werk. Niet erg, maar we kunnen capaciteit beter plannen als we van tevoren weten.

Problematiek Vermoeden dat er dubbele boekingen plaatsvinden, aantal boekingen voor DCP’s niet gebruikt Het is niet mogelijk een timeslot in te wisselen voor een ander product dat in een andere FT-groep valt Direct of snel na afloop van een DCP of MRP wil firma een repeat-use procedure of een kopieprocedure (dwz hetzelfde dossier in dezelfde landen weer via een DCP of MRP registreren) En producten krijgen we dan als CMS-aanvraag Als planning firma niet gehaald wordt, dan is uitstel van paar maanden niet mogelijk. Strakke planning van CBG per FT-groep. DCP met enkele landen en dan repeat-use met 15 landen: (1) niet optimaal gebruik maken van capaciteit, (2) levert moeilijke procedure op want in repeat-use procedure kan SPC/PL niet gewijzigd worden. Alle 3 situaties resulteren in een suboptimaal gebruik van de capaciteit van het CBG

Verbeter acties De aanvraagformulieren waarmee firma's het College verzoeken op te treden als RMS in een DCP of MRP zijn aangepast: Voor DCP verklaren dat alleen het CBG is gevraagd en gevraagd zal worden om als RMS op te treden Informatie over de wettelijke basis wordt nu gevraagd; voor 10(1) en 10(3) aanvragen ook aangeven welke referentie producten gebruikt zullen worden in alle CMS’en (bv. ERP, of referentieproduct dat niet meer geregistreerd is) Bij ERP info bij ander land opvragen, bij HRP in eigen dossiers gaan zoeken. Goede voorbereiding van CBG noodzakelijk voor soepel verloop van de procedure

Verbeter acties Verzoeken voor repeat-use procedures en/of kopieprocedures worden voortaan afhankelijk van de capaciteit ingepland en worden voortaan niet meer altijd direct uitgevoerd. Aanvragers worden daarom verzocht voor de start van een DCP of MRP goed te inventariseren welke CMS’en ze willen includeren en hoeveel kopie-procedures men direct wil laten meelopen. Gedacht vaak: AR is al klaar, dus procedure doen we tussendoor, maar vaak veel werk met zich mee. Een DCP met 1 of 20 kopieen die tegelijk lopen, dat maakt niet zoveel uit. Een kopie-procedure na afloop dat gaan voortaan in de planning mee.

PSUR Work sharing – praktische uitvoering

Korte beschrijving Voor veel geneesmiddelen met hetzelfde werkzame bestanddeel zijn Harmonised Birth Dates en bijbehorend Data Lock Points vastgesteld Voordeel voor firma’s Voor alle farmaceutische vormen en sterktes geldt hetzelfde PSUR schema Mogelijkheid van samenwerking bij het maken van PSUR’s Voordeel voor autoriteiten Efficiënter gebruik van beoordelingscapaciteit Mogelijkheid van work sharing HBD’s en DLP’s zijn in overleg met innovator firma’s vastgesteld (via EFPIA) Doel is om veiligheidsinformatie te harmoniseren.

Website van Head of Medicines Agencies: http://www.hma.eu/80.html Vorige week nieuwe Q&A’s een een BPG gepubliceerd.

Belangrijke documenten Lijst met Harmonised Birth Dates, Data Lock Points, P-RMS’en Guidance Document for Marketing Authorisation Holders on Submissions under the EU PSUR Synchronisation Scheme Questions & Answers Reference Safety Information to be used in PSURs for generic medicinal products for which the submission date is based on a EU HBD

Hoe aan te leveren? (1) Aanbiedings brief: Vermeld duidelijk dat PSUR wordt ingediend als onderdeel van het PSUR work sharing project Bevestiging dat het PSUR wordt ingediend in alle EU lidstaten waar het product van die registratiehouder is goedgekeurd Tabel in Word-format bij aanbiedingsbrief om P-RMS overzicht te geven: Lidstaten waarin het product is goedgekeurd Productnaam, farmaceutische vorm(en) en sterkte(s) Registratienummers, en indien van toepassing de MRP/DCP nr’s Eén contactpersoon per firma, incl e-mail adres voor de procedure in alle landen Tabel is niet een tabel die al in de PSUR staat. De tabellen van alle firma’s die meedoen in een project worden aan het AR toegevoegd, zodat duidelijk is welke producten opgenomen waren in die beoordeling. Een contactpersoon, vaak hoofdkantoor. Alleen de P-RMS heeft contact met die contactpersoon gedurende de procedure. Er is pas contact met lokale vestigingen na afloop van work sharing (bij implementatie)

Hoe aan te leveren? (2) Indien uw product niet in de lidstaat die optreedt als P-RMS is goedgekeurd, dan ook een kopie van de tabel naar de P-RMS sturen Er is geen speciaal adres waar de PSUR’s moeten worden ingediend. P-RMS ontvangt namelijk niet de PSUR’s van de producten die in het land van de P-RMS zijn goedgekeurd. Op deze manier worden deze producten meegenomen.

P-RMS Deze zijn toegewezen, lijst is gepubliceerd op HMA website P-RMS ontvangt de PSURs van producten die in dat land zijn geregistreerd, en de tabellen van de PSURs die niet in dat land zijn geregistreerd Dus de P-RMS beoordeelt in eerste instantie niet alle PSUR’s van het project, maar innovator product is altijd in P-RMS geregistreerd P-RMS communiceert alleen met de opgegeven contactpersonen (per firma 1 contact persoon)

Welke SPC indienen? Er zijn mogelijk verschillen in de nationaal goedgekeurde SPC’s Indien MRP/DCP: SPC uit MRP/DCP Indien nationaal goedgekeurd: Engelse vertaling van de SPC die het beste de Reference Safety Information (RSI) weergeeft Indien geen van de nationaal goedgekeurde SPC’s de RSI goed weergeeft, dan moet de registratiehouder zelf een draft SPC opstellen De veiligheidsinformatie uit deze SPC zal gebruikt worden als Core Safety Profile (CSP) en zal de basis vormen voor harmonisatie van de veiligheidsinformatie in SPC’s

Tijdslijnen Indienen binnen 60 dagen na DLP P-RMS zal een timetable rondsturen naar alle lidstaten en single contact point van alle betrokken firma’s

Day Event -30 - 0 P-RMS circulates the timetable 0-40 P-RMS assesses PSURs submitted to their NCA 40 P-RMS circulates the preliminary assessment report to MS for comments and MAH for information 40-55 Member States send comments and any additional information from PSURs submitted in their Member States for consideration to the P-RMS

55-59 P-RMS reviews comments and considers next action: 1. Consensus and no additional information required (close of procedure) 2. Notification of significant information and when amended preliminary assessment report will be sent to Member States and MAHs – clock stop. 3. Additional information required (RFI sent to MAH) –clock stop. 60 Circulation of (draft) final assessment report –clock restarts 60-75/90 Members States and MAHs send comments 80/95* Close of procedure / submitted to PhVWP

Na afloop Stuurt de P-RMS het final AR en het Core Safety Profile aan de contact personen en MSs CSP zal gepubliceerd worden op HMA website Het CBG zal Registratiehouders via de CBG website en Nieuwsbrief aan Registratiehouders informeren als er een CSP is vastgesteld voor een stof de tekst van de CSP zelf vertalen en op de CBG website publiceren, zodat er geen verschillen in de vertalingen ontstaan Registratiehouders moeten een type II variatie indienen om de CSP in hun eigen teksten op te nemen en de bijsluiters aanpassen. Als onderbouwing moet men een final AR en CSP indienen. Alleen de CSP (SPC) wordt voorlopig vastgesteld, later wellicht ook de bijsluiter Nausea vs misselijkheid

Sunset clause

Sunset clause Bepaling in Geneesmiddelenwet: indien een geneesmiddel gedurende drie opeenvolgende jaren niet daadwerkelijk in de handel is gebracht (..) de desbetreffende handelsvergunning vervalt. Deze sunset clause wordt toegepast op alle producten, onafhankelijk dat de datum waarop de handelsvergunning is verleend, met 30 oktober 2005 als ingangsdatum Sunset clause geldt niet voor parallelgeïmporteerde producten Geldt dus niet alleen voor nieuwe registraties na 30 oktober 2005 // is geen handelsvergunning, maar een importvergunning en de sunset clause wordt toegepast in het land van oorsprong

Sunset clause Startdatum van driejaarsperiode = datum waarop het product in de handel kan worden gebracht (naast de datum van verlening van handelsvergunning, wordt er ook rekening gehouden met marktexclusiviteit) Bij overschrijving van handelsvergunning naar andere registratiehouder loopt de klok gewoon door Generiek registreren na 8 jaar, pas op de markt na 10 jaar

Wat is ‘in de handel gebracht’? Één verpakkingseenheid met het product is aan één Nederlandse apotheek afgeleverd Notice to Applicants: ‘The MA will remain valid if at least one presentation of the marketing authorisation is placed on the market and if at least one pack-size of the existing pack-sizes for that presentation is marketed’ MA = initiële registraties incl. variaties en line-extensions die zijn geregistreerd onder dezelfde naam Start van de periode van in de handel zijn = datum waarop batches het distributiekanaal in worden gebracht Het concept ‘Global Marketing Authorisation’ is van toepassing

Praktische uitvoering Alle bestaande registraties hebben op 1 november 2005 het label ‘op de markt’ gekregen Alle registratiehouders zijn gevraagd aan te geven welke van hun producten wel of niet op de markt zijn Alle nieuwe registraties na 1 november 2005 hebben het op het moment van inschrijving het label ‘niet op de markt’ gekregen. Na ontvangst van de sunset verklaring zijn/worden de labels en data gewijzigd CBG heeft niet zoveel berichten gehad dat nieuw ingeschreven producten op de markt zijn gebracht.

Sunset verklaring

Uitzonderingen: MRP/DCP CMD(h) notitie d.d. december 2006 Collegebesluit: Indien NL=RMS en het product is in één van de CMS’en op de markt, dan is dat voldoende argumentatie om de vergunning in de RMS te handhaven Dit geldt niet voor duplex-registraties en kopieën Niet alle landen interpreteren de CMD-notitie op dezelfde wijze, het geeft landen de mogelijkheid van een ruime interpretatie. DK ruim, FI strikt, DE tussenweg.

Voorbeeld NL/H/1001/001-003 NL/H/1002/001-003 NL Geen sunset clause in NL Wel sunset clause in NL BE DE ES UK SE FI Product is niet op de markt in dat land Product is wel op de markt in dat land 1002 kan zich niet beroepen op 1001 om ontheffing van de sunset clausule aan te vragen.

Uitzonderingen: export (1) Geneesmiddel bestemd voor export naar een land waar men zich voor het verstrekken van de handelsvergunning baseert op de handelsvergunning in het land van oorsprong (Certificate of Pharmaceutical Product) Levering van betreffende geneesmiddel is van belang voor volksgezondheid in het land van import Registratiehouder kan beroep doen op art 47, lid 4 van de Geneesmiddelenwet

Uitzonderingen: export (2) Verzoek sturen aan College voor ontheffing van sunset clause met daarbij: Land van import Gegevens waaruit blijkt dat geneesmiddel van belang is voor volksgezondheid in land van import Gegevens over afzet volume Schriftelijk bewijs dat autoriteit in land van import een geldige handelsvergunning van Nederland verlangt In het verzoek tot ontheffing moeten de volgende gegevens worden ingediend

Uitzonderingen: export (3) In ieder geval niet van toepassing op export naar: Lidstaten van EEA Verenigde Staten Canada Japan Australië Nieuw Zeeland

Uitzonderingen: actualisatie Een niet-geactualiseerd product kan niet in de handel worden gebracht De actualisatie is gestart voor het vervallen van de vergunning op grond van de sunset clause De sunset clause zal niet worden toegepast totdat de actualisatie van het product is goedgekeurd Nieuwe periode van 3 jaar start met datum goedkeuring actualisatie Bv fabrikant bestaat niet meer, of geregistreerde fabrikageproces niet meer up-to-date. Kan voorkomen bij overdracht naar nieuwe registratiehouders.

Hoe uitzonderingen aanvragen? Sunset verklaring zal voor 1 maart aangepast zijn Registratiehouders mogen nu al data indienen en uitzonderingen aanvragen, maar sunset verklaring zal voor 1 maart aangepast worden.