CHEMOTHERAPIE – Anno 2012

MISSELIJKHEID EN BRAKEN Onmiddellijk en laattijdig (Cisplatinum) Centraal (CZS) en perifeer (maag-darm) Corticaal reflex : anticipatoir (preventie!)

Nausea Braken Leeftijd, geslacht (V>M) Alcoholgebruik Voorafgaande ervaring

MISSELIJKHEID EN BRAKEN Behandeling - gastroprokinetica antidopamine & antihistamine (primperan, motilium, litican) - 5HT3 blockers (setrons) CAVE terugbetalingscriteria! - corticosteroïden (medrol, dexa) - sedativa & neuroleptica (benzodiazepines, haloperidol) - antibradykinine (aprepitant, casopitant)

Emetogene cytostatica Taxanen Etoposide Methotrexaat ~ 0 5-FU Hydroxyurea Bleomycine Vinca alkaloïden CISPLATINUM Dacarbazine Cyclofosfamide Carmustine Anthracyclines Carboplatin Procarbazine +++ +/- ++

Controle van CDDP(=cisplatinum) geïnduceerd braken Acute fase: setron + corticoïd

% patienten zonder acuut braken

% patienten met uitgesteld braken

Anti-emetica : beleid Bij sterk emetogene schema’s steeds steroiden + 5HT3-blocker ter preventie van acuut braken; Ook Aprepitant (Emend) upfront of vroegtijdig associeren metoclopramide (of litican) + steroiden ter preventie van uitgesteld braken Orale toediening van 5HT3 is even goed als i.v. Tijdig starten: moeilijker om post-hoc te controleren Andere oorzaken bv hersenmetastasen, maagzweer…

Constipatie Diarree Irinotecan (acuut en uitgesteld) 5FU, capecitabine Loperamide bij elke stoelgang 5FU, capecitabine Nieuwere TK inhibitoren Constipatie Vinca- alkaloiden Opiaten, 5HT3 antagonisten Preventie Drinken, vezels Lactulose Macrogol (=polyethyleenglycol)

CHEMOTHERAPIE MUCOSITIS stomatitis diarree vulvo-vaginitis proctitis conjunctivitis Produkten ADM, ACT-D, MTX, 5FU, ARA-C, MMC, L-PAM, BLM, stenose traankanaal na Docetaxel

Mucositis Goede mondhygiëne Geen pikant/zuur voedsel/drank Bij MTX: + Leucovorin Pijnbestrijding: lidocaïne Moniliase (=candida) Indien ernstig: hospitalisatie hydratatie, voeding aan DHPD deficientie denken

Cocktails Stomatitis cocktail Mucositis cocktail Diphenhydramine 415 mg Lidocaine HCl 3,3 g Maalox suspensie 165 ml OH propyl methyl cellulose 5 g Glycerine 10 g Gefiltreerd demi water tot 500 ml Nilstat 30 ml Lidocaine HCl 400 mg Hydrocortisone 200 mg Suspensiemedium tot 500 ml Stomatitis cocktail Mucositis cocktail

CUTANE TOXICITEIT Rash Pigmentatie (CPA, Bleo) Hyperkeratose, sclerose (Bleo) Hand/voet syndroom (5-FU, Caelyx)

NAGELTOXICITEIT Taxotere >>> alkylantia, anthracyclines, ... brokkelig, gestreept, pigmentatie, surinfectie ... Preventie (afkoeling)

HAARVERLIES Alopecie (reversibel) - ADM, DAUNO, ACT-D, VCR, BLM, CPA, MMC - Taxol, Taxotere (overal) Preventie ? (knelband, afkoeling ?)

Preventie haarverlies

Cosmesis (‘Bianca’) Dieet Psychosociale ondersteuning

CHEMOTHERAPIE - TOXICITEIT Niet-specifieke toxiciteit - lokale & algemene reacties - hematologie - nausea & braken - gastro-intestinaal - mucositis - haarverlies, nagelveranderingen Specifieke toxiciteit - product gebonden (ADM, VCR, CPA…) - korte of lange termijn

CHEMOTHERAPIE LONG TOXICITEIT Overgevoeligheid , interstitiele pneumopathie? MTX (t°, hoest, hypoxie, infiltraten: reversibel) GCT eventueel corticotherapie Fibrose: BLM, MYL, CPA, MMC, NU Aandachtspunten: cumulatieve dosis leeftijd respiratoire insufficiëntie radiotherapie op thorax anesthesie en ventilatie met O2 monitoring diffusie capaciteit Pleura uitstortingen: Docetaxel (Taxotere), Gemcitabine

PERIFERE NEUROTOXICITEIT Vinca’s (Vincristine > Vinblastine, Vindesine, Vinorelbine) - perifere neuropathie (areflexie, paresthesieën, pijnen) - autonoom zenuwstelstel (obstipatie, ileus, atone blaas, hypotensie) Cisplatinum - perifere neuropathie & gehoorsdaling (audiogram) - krampen tgv hypomagnesiëmie Taxanen (Taxol en Taxotere) - perifere neuropathie, spierpijnen en krampen - griepaal gevoel

ENCEFALOPATHIE Ifosfamide (methyleen blauw) 5-Fluoro-uracil (meer frequent cerebellair) MTX (vooral met of na RT) Ara-C (meer frequent cerebellair) SIADH: hyponatremie => stuipen, coma Vinca alkaloiden

HEPATOTOXICITEIT Anthracyclines, Bleomycine, Taxanen, Procarbazine, Ecteinascidine Differentiële diagnose: Levermetastasen Portathrombose VOD (=veno-occlusive disease) Cholestase tgv hilaire adenopathieën Virale hepatitis Toxiciteit andere geneesmiddellen Nb: veel leversteatose na chemotherapie

NEFROTOXICITEIT Tubulopathie: Interstitiële nefropathie: * MTX: neerslag bij laag pH (preventie: alkalinisatie) * CISPLATINUM: acute tubulusnecrose (preventie: geforceerde diurese) Interstitiële nefropathie: * Nitrosourea Cave: RX contraststof en andere nefrotoxische stoffen Voldoende hydrateren!

UROTHELIALE TOXICITEIT VAN CPA (ENDOXAN) EN IFO Klinisch: micro- en macroscopische hematurie Oorzaak: afbraakprodukt acroleïne in hoge urinaire concentraties Omstandigheden: hoge dosissen CPA, verlengde behandelingen, obstructieve uropathie Late complicatie: chronische cystitis, blaascarcinoom Preventie: verhoogde diurese & MESNA (Uromitexan)

CARDIOTOXICITEIT Anthracyclines Acute toxiciteit: ritmestoornissen, ECG afwijkingen, infarct (5FU, vinca) Cumulatieve toxiciteit: cardiomyopathie, hartfalen Voorbeschikkende factoren: mediastinale bestraling, reeds bestaand hartlijden, Herceptin Monitoring van de LV ejectiefractie (echo, MUGA/scintigrafie)

CAPILLAIRE TOXICITEIT Meestal Docetaxel (Taxotere), ook Gemcitabine Cumulatieve toxiciteit (Taxotere vanaf 400mg/m2) Capillair lek syndroom: - Vocht retentie, oedemen - Gewichtstoename - Uitstortingen (pleura, pericard, ascites) Drainage, corticoïden, eiwitten

OVARIELE TOXICITEIT (1) Curatieve behandelingen - Morbus Hodgkin (MOPP) - Placentair choriocarcinoom (MTX, ACT-D, 6MP) - Borstcarcinoma (L-PAM, CMF …) Consequenties - Amenorroe (50-75% - leeftijdsgebonden) - Steriliteit - menopauzale symptomen – reversibel?

OVARIELE TOXICITEIT (2) Vruchtbaarheid - teratogenese - Contraceptie tijdens de behandeling - Geen laattijdige teratogenese Hormonale substitutie na menopauze Contra-indicatie na borstcarcinoom Lokaal oestrogenen (atrofie vagina) Vapeurs (Clonidine ? Venlafaxine ? Gabapentin? Infiltratie ganglion stellatum?)

TESTICULAIRE TOXICITEIT Normale endocriene functie Louter aantasting van germinale lijn (azoöspermie) Steriliteit - soms reversibel Vóór puberteit, minder toxiciteit? Spermacollectie, contraceptie

CARCINOGENESE Myelodysplasie en acute leukemie (AML): voornamelijk alkylantia en anthracyclines Potentialisatie door radiotherapie (HK) of radiofarmaceutica (32P - Vaquez) Lymfomen Solide tumoren: cutane epithelioma, andere ? Blaascarcinoma: CPA, IFO

URGENTIES Febriele neutropenie Bloeding bij thrombopenie Hypercalcemie Myelumcompressie Majeure pericardeffusie Pleurauitstorting met mediastinale shift Vena Cava Superior syndroom Thrombo-embolische fenomenen Obstructieve uropathie Tumor lysis syndroom

Chemotherapie bij oudere patienten Heelkunde Radiotherapie Hormoontherapie Herceptine Chemotherapie? Caelyx > Adria Capecitabine Wekelijkse schemata (Adria, Taxol, Taxotere) Cave polymedicatie !!!

Supportieve therapieën Transfusies (RBC, Plt) Bisfosfonaten & RANK-ligand inhibitoren Pijnstilling Drainage uitstortingen Preventie DVT (LMWH) Vaccinaties

Nieuwe ontwikkelingen

New targets for tailored therapy

Nieuwe antitumorale geneesmiddelen Gehumaniseerde antistoffen Anti: CD20 (rituximab), EGF (cetuximab), HER2 (trastuzumab, pertuzumab) , VEGF (avastin), …. Tyrosine kinase remmers (Imatinib voor GIST met c-kit mutatie), angiogenese remmers (sunitinib, sorafenib), anti HER1-4 (lapatinib) PARP inhibitoren Enz… Veel nieuwe producten in ontwikkeling. Eigen toxiciteitsprofiel Monotherapie of combinaties met chemotherapie.

Klinische les 05-2012 Illustratie palliatieve behandelingen

Palliatie BorstCa Stadium IV Recidief op afstand

V.M. Palliatie 60 jaar Juni 2003 Borstca IDA G3, Stadium IV Botmeta ’s Rugpijn, paraplegie Epiduritis D3-6 Bestraling ER+, PR+, HER2 - Start Tamoxifen Mei 2004 Weinig recuperatie Geen pijn Stijging CA15.3 Faslodex Juni 2003 Mei 2004

MMY 470907V252 01-2003 BorstCa li 1999 (Zweden) 11-2002: herval lever AP: ER+, PR-, HER2 +++ 10-2003: PR Herceptin (+ Txt) Verder Herceptin 01-2005: E ! Hersen M+ Bestraling 04-2005: CR lever Verder Herceptin Palliatie Sanctuary site

Ca mg/dL MMY Alk. Fosf. Calcium Bilirubine N bereik

MMY Daling CA15.3 onder Herceptine (+Taxotere)

BV 590722V201 - Illustratie palliatieve HT - Succes van drie behandelingen * 05-1999: 40j, BK re, premenop, mediastinale meta ’s, IDA G3, ER 0, PR ++, c-erb2 0 R/ Zoladex + Tamoxifen. Goede respons (CR) gedurende 4j. * 10-2003: progressie mediastinale meta ’s en oplopend CA15.3. R/ Zoladex + Letrozole (Femara). Korte stabilisatie (SD). * 02-2004: Lichte toename mediastinale letsel, oplopend CA15.3. R/ Exemestane (Aromasin). Goede respons (PR), normalisatie CA15.3 10-2003 Start Letrozole 02-2004 Start Exemestane 02-2005 Onder Exemestane

RM 857313V305 - Illustratie respons levermeta’s na radiocastratie + Tamoxifen * 09-2000: IDA G2, pT1N0M0, ER/PR +++ NPI 3,26 (matig risico): BE + OE, RT 12-2003: CEA 22 mcg/L (N<=3) CA15.3 77 kU/L (N<=30) R/ radiocastratie + Tam 08-2004: PR radiografisch Normalisatie CEA en CA 15.3 08-2004

meetbare levermetastase - responsevaluatie RM 857313V305 meetbare levermetastase - responsevaluatie 08-2004 A’ x B’ = 25 x 23 = 575 mm2 A’ x B’ < (A x B) / 2 Dus, partiële remissie (PR) 12-2003 A x B = 48 x 30 = 1440 mm2 B’ B A A’ RECIST EVALUATIE: A ’ < 0,7 x A

04-2002 09-2004 VHH 440210V000 - Illustratie recalcificatie botmetastase na bestraling

HERSEN META MET OMGEVEND OEDEEM Corticoïden HK? RT?

CA 501127V241 - Illustratie respons na pancraniële bestraling Rol van corticotherapie * 05-2001: BK li, IDA G3, pT1mN2(12+/29)M0 NPI 6,4 (hoog risico); ER+++, PR- M+OE, RT, Adjuvante CT, Tam * 09-2003: botmeta ’s. R/ Zometa + Letrozole * 02-2004: PD bot. R/ Exemestane * 05-2004: PD mediastinum. R/ Faslodex * 01-2005: verward, hoofdpijn, hersenmeta ’s subcomateus, E insulten. R/ medrol - depakine – snel beter Pancraniële RT 2x6Gy Start Megace *04-2005: PR hersenmeta ’s, herstel cogn. functies 01-2005 04-2005

Ovarium Ca Stadia III & IV: palliatie

12-2002 SA 350731V142 – 67j - VG: Borstca 03-2001, IDA G3, pT2N1M0, alle receptoren negatief 12-2002: maligne ascites, dd peritoneale M+? OvariumCa (SPA). Quid BRCA1? CR na CT 03-2003

SA 350731V142

SA 350731V142

Tumormerkers Screening, voor curatie? Prostaat (PSA) Ovarium (CA125)?? Monitoring voor curatie? Prostaat (PSA) Testis/Ovarium (AFP, HCG) Schildklier (TBG) Monitoring voor palliatie? Prostaat (PSA) Borst (CA15.3, CA549, CEA) Ovarium (CA125) Long (CEA, NSE) Blaas & urotheel (TPA) Colon, pancreas (CEA, CA19.9)

EXAMENVRAGEN enkele voorbeelden

TUMORBIOLOGIE

TUMORBIOLOGIE * Definieer incidentie mortaliteit * Geef drie van de meest frekwente tumortypes bij vrouwen in België * Wat is de algemene 5-jaars overlevingskans van een pancreasca? >50%? 30-50%? 15-29%? <15%? * Wat betekent Apoptose?

RADIOTHERAPIE

RADIOTHERAPIE * Waarom worden verschillende bestralingsbundels gebruikt om een tumor te bestralen? * Wat wordt er versneld in een lineaire versneller? * Waarom wordt bestraling in vele fracties toegediend en niet in éénmaal?

CHEMO- EN HORMOONTHERAPIE

CHEMO- EN HORMOONTHERAPIE * Drie groepen van hormonotherapie bij het mammacarcinoom? * Werkingsmechanismen van aromatase remmers? * Bestaat er een antidotum voor methotrexaat? Voor Ifosfamide? * Hoe werken de alkylantia? * Het meest emetiserend cytostaticum is…. Welke preventieve behandeling is aangewezen?