Opzet en logistiek van onderzoek bij CF Els van der Wiel, research co-ordinator SKZ Rotterdam Inez Bronsveld, longarts CF Centrum, UMC Utrecht Bert Arets, kinderarts pulmonoloog

Workshop! Forum: leren van elkaar! Knelpunten Vragen

Kernwoorden Kwaliteit Ethiek Logistiek Funding/financiering

Inhoud Kenismakingsrondje/vragen/verwachtingen Wet en regelgeving WMO-plichtig? GCP Voorbereiding/voorwaarden: infrastructuur binnen ziekenhuis nodig voor het doen van onderzoek Speerpunten Multicenter onderzoek Rol shared care? Rol CF-CTN (Nederland en Europa) Rol research nurse? Funding: mogelijkheden NCFS ZON MW Industrie How to get it published?

Onderwerpen procedure na toetsing SAE's bijzonderheden bij geneesmiddelenonderzoek

Afkortingen: begrijpen we ze allemaal? WMO? CCMO? METC/EC/MEC? GCP? BKO? CTN? SAE? Etc.

Wet- en regelgeving medisch wetenschappelijk onderzoek Nationaal: Burgerlijk recht WOG WMO WBIG KWZ WBP WGBO Europees: Directives EMEA Clinical trial directive ( WMO) Data protection (WBP) Medicine (WOG) Internationaal ICH GCP guidelines (Good Clinical Practice)

Regelgeving relaties

Welk onderzoek is WMO plichtig?

WMO Onderzoek met mensen moet een medisch-ethische toets ondergaan als het valt onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). Onderzoek valt onder de WMO als aan de volgende twee voorwaarden is voldaan: er is sprake van medisch-wetenschappelijk onderzoek Personen worden aan handelingen onderworpen of hen worden gedragsregels opgelegd

Wanneer kun je de METC vragen, wanneer moet je naar de CCMO?

Soort onderzoek Wilsbekwaam? Nee Therapeutisch? Nee Interventie of observationeel

In te dienen documenten Toelichting standaard onderzoeksdossier (sectie A t/m M) (versie maart 2009) Scheidingsbladen De volgende modellen voor in het standaard onderzoeksdossier zijn beschikbaar: A1: Aanbiedingsbrief toetsingscommissie (versie maart 2009) A1: Aanbiedingsbrief bevoegde instantie (versie maart 2009, alleen bij geneesmiddelenonderzoek) A3: Aanvraag EudraCT-nummer (alleen bij geneesmiddelenonderzoek) B1: ABR-formulier (online versie via ToetsingOnline) Ter informatie: Tekstversie ABR-formulier (met toelichting bij de vragen) B3: EudraCT aanvraagformulier (Application Form) (alleen bij geneesmiddelenonderzoek) C1: Model onderzoeksprotocol (toelichting) D2: Model IMPD (toelichting) (alleen bij geneesmiddelenonderzoek) E1/E2:Model informatiebrief (inclusief toestemmingsverklaringen, versie 3 november 2008) G1: Model verzekeringstekst proefpersoneninformatie (versie 3 november 2008) I2: Model lokale uitvoerbaarheidsverklaring (versie juni 2009) Verplicht bij multicenteronderzoek. Zie het thema multicenteronderzoek K3: CCMO model onderzoekscontract (Engels) (versie november 2008). Zie het nieuwsbericht

CCMO/METC indiening, …………….wat een rompslomp? Aanbiedingsbrief Machtiging van de verrichter als de indiener niet de verrichter is Ontvangstbewijs Eudractnummer ABR-formulier Lokaal addendum bij ABR-formulier EudraCT Aanvraagformulier Gentherapie/GGO-formulier Onderzoeksprotocol Amendementen Investigator’s Brochure en overzichtlijst SUSAR’s nog niet vermeld in IB (inclusief samenvatting met beoordeling) IMPD of SPC Voorbeeldetiket in het Nederlands Vergunningen/verklaringen onderzoeksmiddel Bij gentherapie: nucleotidesequentie van de vector op diskette, in ASCII format Document Informatiebrief/-ven voor proefpersonen/vertegenwoordigers Toestemmingsformulier(en) Eventuele advertentieteksten of ander wervingsmateriaal Vragenlijsten, patiëntendagboekje, etc Certificaat WMO proefpersonenverzekering Bewijs dekking aansprakelijkheid van de onderzoeker of verrichter CV onafhankelijk arts(en) CV coördinerend onderzoeker (bij multicenteronderzoek) Lijst van deelnemende centra met hoofdonderzoeker Uitvoerbaarheidsverklaring van de Raad van Bestuur/Directie per centrum (bij externe toetsing/ multicenteronderzoek) CV (inclusief publicatielijst) hoofdonderzoeker per centrum Aanvullende informatie financiële vergoedingen aan proefpersonen Aanvullende informatie financiële vergoedingen aan onderzoekers en deelnemende centra Kopie beoordeling door andere instanties (peer-review), bijvoorbeeld subsidiegever, advies registratieautoriteit Overzichtslijst bevoegde instanties in het buitenland (bij internationaal onderzoek) en kopie van beoordeling door andere METC’s/bevoegde instanties Getekend onderzoekscontract van verrichter (sponsor) met de onderzoeker en/of instelling. Overige documenten

U (als verrichter/sponsor) bent verplicht de volgende zaken aan de METC te melden: - Start- en einddatum - Wijzigingen onderzoeksdossier - SAE/onverwachte bijwerkingen - Voortgang - Voortijdige beëindiging onderzoek - Eindresultaten

De beginselen van ICH GCP 2.1 Klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische beginselen die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki en die overeenstemmen met GCP en de relevante wettelijke vereisten. 2.2 Vóór de aanvang van een klinisch onderzoek moeten de te verwachten risico’s en ongemakken worden afgewogen tegen het te verwachten voordeel voor de individuele proefpersoon en de samenleving. Een klinisch onderzoek mag alleen worden opgezet en voortgezet als de te verwachten voordelen de risico’s rechtvaardigen. 2.3 De rechten, de veiligheid en het welzijn van de proefpersonen vormen de belangrijkste overwegingen en moeten prevaleren boven de belangen van wetenschap en samenleving. 2.4 De beschikbare pre-klinische en klinische informatie betreffende een onderzoeksproduct moet toereikend zijn om het onderzoeksvoorstel te onderbouwen. 2.5 Klinisch onderzoek moet wetenschappelijk verantwoord zijn en moet worden beschreven in een duidelijk en gedetailleerd protocol. 2.6 Een klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd overeenkomstig het protocol waarop vooraf een positief oordeel is verkregen van een Medisch-ethische toetsingscommissie (METC). 2.7 De medische zorg voor en de medische beslissingen ten behoeve van proefpersonen moeten altijd vallen onder de verantwoordelijkheid van een bevoegd arts of, indien van toepassing, een bevoegd tandarts. 2.8 Elke persoon die betrokken is bij de uitvoering van een klinisch onderzoek moet door opleiding, training en ervaring gekwalificeerd zijn om zijn of haar respectievelijke taak/taken uit te voeren. 2.9 Voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek moet van elke proefpersoon een informed consent worden verkregen, die geheel vrijwillig is gegeven. 2.10 Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie. 2.11 De vertrouwelijkheid van de documenten waarmee proefpersonen kunnen worden geïdentificeerd moet worden beschermd, waarbij de regels voor privacy en vertrouwelijke behandeling moeten worden nageleefd in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten. 2.12 Onderzoeksproducten moeten worden gefabriceerd, gehanteerd en opgeslagen in overeenstemming met de relevante Good Manufacturing Practice (GMP).Zij moeten worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol. 2.13 Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen. Bescherming proefpersoon Kwaliteit en integriteit onderzoeksdata

Wat is er in je ziekenhuis mogelijk? Aansluiten bij speerpunten? Infrastructuur? Speerpunten? Aansluiting bij onderzoekslijnen?

Infrastructuur research binnen ErasmusMC-Sophia Mission statement De research unit Kindergeneeskunde BV(opgericht in 2000) verricht en bevordert onderzoek en onderwijs op het terrein van de kindergeneeskunde met gebruikmaking van de faciliteiten en de kennis van de afdeling kindergeneeskunde van het ErasmusMC. Onderzoeksprojecten worden uitgevoerd binnen de richtingen Molecular pediatrics / Drugs & Nutrition / Outcome 5 commissarissen dagelijks bestuur : statutair directeur operationeel directeur project beheerder management assistent Sophia kinder geneeskunde bv

Infrastructuur research binnen ErasmusMC-Sophia Van alle projecten wordt een administratief dossier aangelegd bevattende het projectplan de projectbegroting de financiële toezegging of overeenkomst de projectcorrespondentie de inhoudelijke en financiële projectrapportage. De kerngegevens van elk project worden centraal geregistreerd in een databank.

Infrastructuur research binnen ErasmusMC-Sophia - de praktijk Ieder project wordt aangemeld bij SophiaBV Beoordeeld op wetenschappelijke waarde door Onderzoekscommissie KG SophiaBV: budget, contract onderhandelingen, personele bezetting Na goedkeuring naar METC

Infrastructuur per CF centrum METC Juridische dienst Financiële dienst Voldoende patiënten Voldoende staf Klinische zorg volgens CBO richtlijnen Committment to research SOP’s aanwezig: algemene research en instelling specifiek Research personeel PI en RV/RC

Multicentertrials Shared care CTN

Multi-center trials Voordelen: Nadelen: Grotere studie populatie Meer expertise Meer personeel Nadelen: Verschil in werkwijze / SOP’s Meerdere indieningen bij EC’s Internationaal: verschil in wetgeving verschil in regelgeving (bv kwik in een electrode

Internationaal: veel langere aanloopfase, vertalen van alle documenten: Bv vragen metc, antwoorden metc, geadviseerde veranderingen van metc in patiënteninformatie tijdsverschillen

European CF Society Clinical Trial Network Netwerk van expert CF centra Samenwerking in klinische research Moeten aan bepaalde voorwaarden voldoen Begin met een klein aantal centra Pilot voor: Werken met elkaar Goedkeuring ethische commissie SOP’s Interactie met sponsoren 3 jaar later netwerk uitbreiden Doel om mee te doen in oa fase III studies waarvoor grote aantallen patienten nodig zijn

Deelname aan het CTN 1ste survey uitgestuurd Daaruit zouden 10 tot 15 sites gekozen worden Door het ECFS bestuur is een evaluatie committee gekozen dat de inzendingen zal beoordelen

Criteria voor deelnemende centra Meer dan 75 pten in full care Bij voorkeur gedeelde kinder-/volwassenen centra Eerdere deelname aan fase II / III studies Geografie: iig 5 Europese landen en max 2 per land Clinical care volgens ECFS standaard Time commitment: protocol review, meetings, telefoon conferenties, educatie andere centra

Doel CTN Protocol ontwikkeling Recruitement van patienten Meer uniformiteit in protocollen / SOP’s meer gespecialiseerd personeel Minder variabiliteit in data Recruitement van patienten door incidentie en complexheid van ziekte vaak moeilijk om genoeg inclusies te krijgen Nieuwe therapieën kunnen sneller geïmplementeerd worden Ontwikkelen van gezamenlijke database Samenwerking met industrie Samenwerking met CFF-TDN Samen publiceren

Organisation Chart

Nederlands CF Research Netwerk Vanuit de NCFS Stimuleren en financieren van wetenschappelijk onderzoek Samenbrengen van onderzoeksgroepen en –populatie Door het grote aantal nieuwe medicamenten dat in ontwikkeling is, moeten meer mensen deelnemen aan onderzoeken Meer CF patienten de mogelijkheid geven om deel te nemen aan onderzoek

NCFS Research Netwerk Doel: Uitvoeren van hoogwaardig wetenschappelijk onderzoek Waar mogelijk financiële ondersteuning bieden Waarin potentieel alle mensen met CF in NL kunnen participeren In nationale en internationale trials, klinisch of fundamenteel onderzoek

Uitgangspunten Nederlands CF Research Netwerk Deelname op vrijwillige basis Centra voldoen aan een aantal criteria: Minimaal 50 pten Voldoende staf Klinische zorg volgens richtlijnen Commitment Autonomie om wel of niet mee te doen Beleid wordt bepaald door een stuurgroep Externe partners: ECFS-CTN Medicines for Children Research Network Farmaceutische industrie

Stuurgroep Bevorderen van samenwerking Bepalen van beleid Prioriteiten van studies Waarborgen van kwaliteit van de uitvoering van de studies in alle centra Vanuit ieder CF centrum 2 vertegenwoordigers

Infrastructuur bij shared CF care CFC is hoofdonderzoeker, SC ziekenhuis is deelnemende instelling METC:lokale uitvoerbaarheid Onderzoeker en RV ter plaatse ( ook contactpersoon) Extra scholing personeel mbt studie (pre) screening patiënten Extra tijd ( start up,monitoren, evt audits, afsluiting ) Patiënten van SC ziekenhuis komen voor studie naar CFC Contactpersoon

Welke rol kan de researchverpleegkundige spelen?

Competenties Research verpleegkundige Klinisch wetenschappelijk onderzoek beoordelen Klinisch wetenschappelijk onderzoek voorbereiden Toetsingsprocedures coördineren Onderzoek implementeren Onderzoekspersoon coördineren Onderzoek coördineren Data managen Onderzoek afsluiten en evalueren

Funding/financiering?

Funding/financiering? NCFS Meerdere fondsen en subsidies waaronder jaarlijks terugkerend het Christina onderzoekssubsidie 40 jaar, langer zullen ze leven ZON Farmaceutische industrie Kleinere fondsen voor specifieke doelgroep

How to get it published? Science is writing Talent, maar ook te leren! “Writer’s block” Ervaringen? PJ Sterk, KF Rabe, Breathe 2008

PJ Sterk, KF Rabe, Breathe 2008

Overwegingen vooraf (1) Data: Alleen opschrijven als je nieuws hebt: Origineel (bevestiging) Zwakke/sterke punten Tijdschrift: Voor wie schrijf je het op? Impact factor/citatie? Snelheid/revisie? Eisen aan publicatie door sponsor/werkgever?

Overwegingen vooraf (2) Auteurs: Substantiele bijdrage Ontwerp Uitvoering Statistiek Opschrijven Revisies Integriteit: Statement of interest Plagiaat Manipulatie statistiek, figuren/tabellen, data, referenties

……….en Splits denken van schrijven: “Tijdens het schrijven moet je geen literatuur meer gaan zoeken ter onderbouwing” Schrijf volgens instructions to authors van specifiek, eerder gekozen tijdschrift Achteraf kiezen leidt tot extra werk.

De (link tussen) essentiële onderdelen Lading dekken Interesseren Boodschap? Discrepantie tussen deze elementen is meest frequente reden afwijzing! Dit had al bij design van de studie moeten gebeuren………

Introductie Overtuig je lezer Bouw op (boodschap) Match! (brug) Implicaties verwerpen of accepteren hypothese Belang van oplossing Overtuig je lezer Bouw op (boodschap) Match! (brug) Referenties toevoegen

Flow chart introductie: waarom antiviraal middel bij astma?

Methoden. Subjects: Design: Metingen wie/wat, aantal, verwijzend naar schatting benodigd aantal in analyse (Rationale voor) controlegroep Design: RCT? Observationeel? Blind? Cohort? prospectief? etc. Metingen uitvoerig aangeven of verwijzen naar literatuur; ook dan esenties aangeven

Analyse Statisticus! Adequaatheid! “Intention to treat” versus “per protocol” Transformatie? (log) Inter- en intragroep analyses? Codering Blindering Aparte statistiek voor elke onderzoeksvraag/hypothese, etc. poweranalyse

Results Eerst (de basis vormen) tabellen en figuren Hoe kwam je tot je groep (flowchart met afvallers…….) Resultaten versus hypothese/vraagstelling Primair en secundair Vermijdt opsommen (met zelfde zinsbouw) Geen discussie in results Hou het leesbaar!

Discussie Moeilijkste?kracht van de beperking! Bias, noise, Wees reviewers voor! Overdrijf niet Moeilijkste?kracht van de beperking! Splits denken van schrijven…….. Elke paragraaf heeft een inleidende zin en een afsluitende concluderende zin met boodschap. Vergelijk je eigen bevindingen met die van anderen, niet andersom! Verklaar je eigen bevindingen, niet die van anderen

Abstract Volg instructions to authors Schrijf je als laatste Zet alleen in conclusie wat je onderzocht heb, niet wat “ook zou kunnen”

The waiting process………. and follow up! Neem reviewer serieus

The waiting process………. and follow up!