Bijwerkingen van geneesmiddelen in de differentiaal diagnose

Presentatie over: "Bijwerkingen van geneesmiddelen in de differentiaal diagnose"— Transcript van de presentatie:

1 Bijwerkingen van geneesmiddelen in de differentiaal diagnose
Dames en heren Allereerst wil ik de Nederlandse Vereniging voor klinische farmacologie danken en de NIV voor het feit dat zij dit symposium hebben willen wijden aan bijwerkingen van geneesmiddelen. W.L. Diemont, internist stafmedewerker Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb

2 Overzicht van de presentatie
3 internistische casus met 3 verschillende aspecten bijwerking is (vroeg of laat) in de DD opgenomen Stel u voor, een patiënt met .. Ik wil u 4 casus presenteren waarin verschillende aspecten van bijwerkingen aan de orde komen. De differentiaal diagnose staat in deze casus centraal De casus zijn deels fictief in die zin dat verschillende casus kunnen zijn samengevoegd tot één casus. Wat de casus gemeen hebben is dat ze zijn gemeld; de melders hebben derhalve een niet-puisgevoel gehad over de associatie. Stel u voor, een patiënt met peritoneaal dialyse die u belt

3 Steriele CAPD-itis 42 jarige man met sinds 3 jaar CAPD
CAPD: 3 x 2 liter glucose 1 x 2 liter Extraneal chronische nefrologische medicatie milde peritonitis, beperkte leucocytose zonder granulocytose, kweken negatief recidiverend, geen reactie op antibiotica Een 42 jarige man, al jaren CAPD. Wegens overgewicht en ultrafiltratie problemen gebruikt hij ‘s nachts Extraneal. Aan medicatie gebruikt hij de voor CAPD patiënten bekende reeks van fosfaatbinders, antihypertensiva, en EPO. Hij heeft wederom last van enige buikpijn, lichte koorts en enigszins troebel dialysaat in de ochtendzakken. Dat is de zoveelste keer in korte tijd; eerdere antibiotische behandeling hebben niet tot resultaat geleid

4 Differentiaal diagnose
bacteriële peritonitis met onbekend focus kweekproblemen intestinale bron wisselfouten geïnfecteerde catheter Een bacteriële peritonitis ligt voor de hand, maar het focus kunt u niet vinden Series kweken leveren niets op Een diverticulitis werd uitgesloten, evenals fouten in de wisseltechniek Een geïnfecteerde catheter resteert als optie, met als consequentie dat deze eruit moet worden gehaald en de patiënt tijdelijk over moet op haemodialyse.

5 vervolg DD bijwerking van dialysevloeistof melding bij Lareb
andere dialysevloeistof proberen patiënt staakt Extraneal melding bij Lareb Hoewel, zou het aan de dialysevloeistof kunnen liggen? Uw patiënt staakt de nachtelijke wisseling met Extraneal en komt u enthousiast vertellen dat zijn klachten zijn verdwenen. U heeft meer patienten met dit beeld en staakt ook bij hen de Extraneal en ziet hetzelfde resultaat. Meldt u dit bij Lareb? Deze nefroloog deed dat wel.

6 Afloop Lareb → CBG → EMEA → faxbericht vele casus in Europa
waarschuwingsbrief naar nefrologen verontreiniging bij productie: “verholpen” < 8 weken afgerond ... Lareb was overtuigd van een associatie tussen het gebruik van Extraneal en de steriele peritonitis, niet in de laatste plaats door de uitstekende documentatie ivan de meldingen. Het College ter Beoordeling van geneesmiddelen werd ingelicht en zij speelden het vermoeden door naar de Europese registratie autoriteit EMEA, die op haar beurt door middel van een faxbericht navraag deed naar deze bijwerking bij de andere geneesmiddelenbewakingscentra in Europa En de fabrikant om een verklaring vroeg Er bleken in Europa meer casus te zijn, waarna nefrologen door de fabrikant werden ingelicht En de fabrikant vond uit dat in een grondstof van één leverancier resten van bacteriecelwanden zaten Binnen 8 weken na de melding waren de nefrologen geïnformeerd met belangrijke consequenties voor de DD van recidiverende peritonitis was de productiefout hersteld en waren oude batches teruggehaald

7 Boodschap de DD van steriele peritonitis is wezenlijk veranderd door melding van enkele casus bijwerkingen hoeven niet tot terugtrekking van het geneesmiddel te leiden Sinds de waarschuwingsbrief van de fabrikant staat een icodextrine peritonitis hoog op de DD Dat is het resultaat geweest van een paar meldingen Het is een mooie illustratie dat ernstige bijwerkingen niet hoeven te leiden tot terugtrekking van de markt van een op zich zinvol geneesmiddel

8 Koorts 45 jarige man bezoekt de SEH
forse roker, 10 dagen eerder gestart met Zyban, verder COPD inhalatie medicatie overigens blanco voorgeschiedenis sinds twee dagen urticaria waarvoor 30 mg prednison/dag en Tavegil Stel u voor: Uw wordt gebeld over een 45 jarige u onbekende man die door de huisarts is ingestuurd naar de spoedeisende hulp vanwege hoge koorts na koude rillingen. De huisarts vertelt u dat het een straffe roker is met inhalatie medicatie wegens COPD, die recent gestart is met Zyban om van het roken af te komen. Twee dagen eerder kreeg hij urticaria, waarvoor de huisarts een prednison stootkuurtje en een antihistaminicum voorschreef. Maar dat heeft allemaal niet mogen baten. Nu dus hoge koorts.

9 Koorts anamnese: onderzoek: laboratorium
pijnlijke gewrichten, koude rillingen, nausea onderzoek: zieke man, heamodynamisch stabiel, temp 39,5 oC, geen focus te vinden laboratorium leucocytose (>12*106/l) U, of uw assistent, ziet een zieke man met hoge koorts, gelukkig wel haemodynamisch stabiel. Bij anamnese en lichamelijk onderzoek wordt geen focus voor de koorts gevonden. X-thorax en sediment tonen ook geen focus. Wel is sprake van een leucocytose met een normale diff.

10 Differentiaal diagnose
bacteriële infectie kweken, serologie, etc. start "blind" antibioticum bijwerking Zyban ? Differentiaal diagnostisch denkt u aan een bacteriële of virale infectie zonder traceerbaar focus. U verricht aanvullend onderzoek en start blind een antibioticum Ook denkt u aan een bijwerking van Zyban, alhoewel het mechanisme u niet duidelijk is. U staakt bij opname de Zyban.

11 Beloop koorts, urticaria en gewrichtsklachten verdwijnen na een paar dagen huisarts meldt bij Lareb naar aanleiding van DD in ontslagbrief Gelukkig herstelt uw patiënt. Het aanvullend onderzoek heeft geen focus opgeleverd U citeert uw DD in uw ontslagbrief De huisarts meldt bij Lareb koorts op Zyban en voegt uw geanonimiseerde ontslagbrief als bijlage bij

12 Beloop beoordelingsrapport Lareb:
kan passen bij serum sickness like reaction op Zyban IB-tekst Zyban: serum ziekte wordt genoemd als ADR Lareb stuurt hem een beoordelingsrapport van zijn melding terug En suggereert dat het wellicht om een serumziekte of een serum sickness like reaction kan gaan op Zyban Dit staat als bijwerking ook in de productinformatie van Zyban vermeld

13 serum sickness / serum sickness like reaction
Achtergrond serum sickness / serum sickness like reaction overmaat aan circulerende immuuncomplexen onderscheid niet duidelijk klinisch beeld vrijwel identiek rechallenge leidt tot snelle reactie cave functieverlies door ICx-neerslag Het gaat hierbij om een immunologische reactie op Zyban, dat met een hapteen leidt tot vorming van groot moleculaire antigenen, waarna productie van antistoffen op gang komt. Door de doorgaande aanvoer van Zyban ontstaat een overmaat aan circulerende immuuncomplexen die neerslag en tot complement activatie leiden. Koorts, gewrichtsklachten en huidklachten zijn de meest voorkomende symptomen. Het verschil tussen serumziekte en serum sickness like reaction is onduidelijk. Belangrijk is dat hernieuwde blootstelling aan Zyban zal leiden tot een snelle en heftige reactie. Te laten onderkenning van het beeld kan leiden tot functieverlies van bijvoorbeeld de nieren door neerslagen van immuuncomplexen.

14 Boodschap bij het opstellen van de DD moet rekening worden gehouden met de IB-teksten Geneesmiddeleninformatiebank Veel informatie over bijwerkingen is beschikbar in de IB-teksten Deze zijn raadpleegbaar via internet. De bijsluitertekst is in principe identiek aan de IB-tekst, maar dan in lekentaal. Het farmacotherapeutisch Kompas vermeldt niet alle bijwerkingen uit de IB-tekst

15 Urticaria 43-jarige patiënte met hypothyreoïdie
Thyrax Duotab werd recent verhoogd van 100 g/dag naar 125 g/dag meldt zich bij huisarts met urticaria over het hele lichaam Stel u voor: U behandelt een 43-jarige vrouw wegens hypothyreoidie met levothyroxine. Recent heeft u de dosering iets verhoogd naar 125 microgram Kort hierna bemerkt zij urticaria en vraagt haar huisarts om advies.

16 Differentiaal diagnose
allergische reactie niet-immunologische urticaria huisarts start antihistaminicum met weinig resultaat apotheker meldt bij Lareb Die denkt, waarschijnlijk net als u, aan een allergische oorzaak maar ook aan niet-allergische urticaria. Ze heeft eerder wel eens allergische urticaria gehad met goede reactie op een antihistaminicum, maar het allergeen is toen niet geïdentificeerd. Hij start een antihistaminicum, helaas met beperkt resultaat. Patiënte vertelt haar verhaal aan de apotheker, waar ze de antihistaminica ophaalt. Deze meldt urticaria op Thyrax Duotab bij Lareb.

17 Beloop beoordelingsrapport Lareb:
Thyrax Duotab 25 g bevat indigokarmijn (E 132), dat allergeen kan zijn tabletverwisseling leidt tot herstel antihistaminicum kan worden gestaakt 25 g: 12 allergie meldingen 100 g: 2 allergie meldingen, steeds samen met 25 g Lareb stuurt de meldende apotheker een beoordelingsrapport terug. Thyrax Duotab 25 microgram bevat een blauwe kleurstof, indigokarmijn, die allergeen kan zijn. De associatie tussen meldingen van allergische aard en het gebruik van Thyrax Duotab 25 microgram wordt ondersteund door de Lareb databank: Er zijn 12 meldingen op de 25 microgram uitvoering en 2 op de 100 microgramuitvoering zonder kleurstof, maar dan steeds in combinatie met een 25 microgram tablet. Tabletwisseling leidt tot herstel en het antihistaminicum kan worden gestaakt.

18 Boodschap hulpstoffen spelen een rol in de DD van overgevoeligheidsreacties melding van handelsnamen is essentieel Hulpstoffen van geneesmiddelen kunnen een belangrijke rol spelen bij klachten en horen daarom ook in de DD thuis. Omdat de hulpstoffen kunnen variëren tussen sterkte en tussen specialités en generieke producten, is het belangrijk om de handelsnamen in de melding te zetten

19 Decompensatio cordis 65-jarige patiënt met DM en status na myocard infarct insuline, ACE-remmer, digoxine, furosemide recent pulskuur itraconazol (onychomycose) recent toename gewicht met perifere oedemen en dyspneu d’effort Stel u voor: U behandelt een 65 jarige diabeet met insuline. Hij heeft al wat micro en macro angiopathische complicaties in de zin van een verminderde nierfunctie en een status na een myocardinfarct. De huisarts is recent gestart met een pulskuur itraconazol wegens schimmels in de nagels van de voeten. Patiënt komt bij u op controle en meldt dikke enkels en verminderde inspanningstolerantie

20 Differentiaal diagnose
afname LV-functie progressief nierfunctieverlies werkzaamheid furosemide  overvulling Een hele basale DD voor deze casus zou kunnen zijn Er is een afname van de reeds gecompromitteerde linker ventrikel functie, maar u heeft moeite met het wat acute beloop. Er kan sprake zijn van progressief nierfunctieverlies, waardoor enerzijds overvulling kan optreden en anderzijds de furosemidedosering minder effect sorteert. U vraagt bloedonderzoek, een X-thorax en een echocardiogram aan en vraagt hem over een week terug te komen.

21 Beloop klachten verdwijnen na afloop itraconazol kuur
bijwerking itraconazol ? U meldt dit bij Lareb Bij controle blijken de klachten te zijn verdwenen. Bij navraag blijkt dat in de afgelopen week de itraconazol kuur afgelopen was Speelt itraconazol, een oud middel waarvan we toch veel weten, dan toch een rol bij de decompensatio cordis? U meldt dit bij Lareb

22 Achtergrond beoordelingsrapport Lareb Lareb databank: 8 casus
literatuur negatief inotroop effect bij proefdieren IB-tekst: alleen waarschuwing bij orale oplossing WHO databank: Odds Ratio 1.7 (95% CI 1,2-2,4) FDA 2002: cave toepassing bij CHF, met name i.v. Het beoordelingsrapport dat u terugkrijgt bevat de volgende informatie: er zijn eerder soortgelijke associaties gemeld in de literatuur wordt gesproken over een negatief inotroop effect van itraconazol de product informatie is niet eenduidig, maar de IB-tekst van de orale oplossing bevat een waarschuwing voor het negatief inotrope effect in de WHO databank van bijwerkingen, waarheen uw melding ook wordt verzonden, komt de associatie tussen itraconazol en uitingen van “cardiac failure” vaker voor dan andere associaties met itraconazol of andere uitingen van cardiac failure De FDA blijkt recent een waarschuwingsbrief over itraconazol en cardiac failure te hebben laten uitgaan.

23 Boodschap ook oude geneesmiddelen kunnen nieuwe bijwerkingen hebben met relevantie voor de DD Ook van oude geneesmiddelen worden nog regelmatige nieuwe bijwerkingen gevonden die in de dagelijkse praktijk praktische consequenties kunnen hebben

24 Boodschappen enkele meldingen kunnen verstrekkende gevolgen hebben, ook voor de DD IB-teksten bevatten veel kennis met relevantie voor de DD hulpstoffen als oorzaken van bijwerkingen horen thuis in de DD Mijnheer de voorzitter, ik ga afronden met deze voorlaatste dia Ik heb u 3 casus laten zien waarin bijwerkingen, steeds een andere, een rol hebben gespeeld bij de differentiaal diagnose. Ik hoop dat ik u ook heb laten zien dat Lareb mogelijkheden heeft om een veelheid aan bronnen te raadplegen en naar u terug te koppelen. Bijwerkingen in de differentiaal diagnose vormen de hoeksteen van de geneesmiddelenbewaking. Enerzijds omdat hierdoor bijwerkingen kunnen worden opgespoord door melding bij Lareb. Anderzijds omdat kennis over bijwerkingen bepalend kan zijn voor de differentiaal diagnose, en daarmee behandeling van de patiënt. Daarmee wordt een cirkel gesloten:

25 Conclusies beroepsgroepen DD beoordelingsrapport publicaties meldingen
Lareb DD beoordelingsrapport publicaties de beroepsgroepen leveren door middel van meldingen data aan Lareb Lareb ordent deze data en raadpleegt een veelheid aan bronnen Lareb koppelt de kennisvermeerdering terug naar de beroepsgroepen. Met als uiteindelijk doel dat geneesmiddelenbewaking bijdraagt aan een veilig geneesmiddelen gebruik. Dank voor uw aandacht.

26

27 Libidoverlies 48 jarige man met hypercholesterolaemie medicatie:
statine sinds 3 maanden metoprolol sinds jaren hij vertelt u bij controle over libidoverlies sinds 2-3 maanden geen zin meer Stel u voor: u behandelt een 43 jarige man met hypertensie en hypercholesterolaemie Drie maanden geleden bent u met een statine gestart. Bij controle klaagt hij over libidoverlies sinds 2 tot 3 maanden. Dit is een bijzondere patiënt, want de gemiddelde patients delay bedraagt bij seksuele problemen anderhalf jaar (Boxmeer-studie)

28 Differentiaal diagnose
secundair aan vasculaire erectiele disfunctie relationele factoren verlaagd testosteron dit wordt bij laboratoriumonderzoek bevestigd Gezien zijn morbiditeit denkt u eerst aan een vasculair bepaalde erectiestoornis met secundair libidoverlies, maar daarvan blijkt geen sprake te zijn. Relationele factoren kunt u evenmin identificeren; ook zijn vrouw is ontevreden met het libidoverlies! Het meest voor de hand liggend is dan een verlaagd testosteron gehalte, wat inderdaad het geval blijkt te zijn.

29 Beloop patiënt is overtuigd van een bijwerking door statine
hij staakt gebruik van statine testosteron en libido normaliseren u meldt dit bij Lareb met een kopie van de correspondentie met labwaarden Nadat dit is vastgesteld, betoogt uw patiënt vol overtuiging dat dit door de statine moet komen en staakt hij het gebruik. Bij controle vertelt hij dat de libido is genormaliseerd. U bepaalt een testosteron en dit blijkt ook te zijn genormaliseerd! U bericht de huisarts hierover en stuurt een geanonimiseerde kopie baar Lareb bij wijze van melding. Naast gegevens over het voorkomen van de associatie in de literatuur en databanken, formuleert Lareb ook een farmacologische hypothese

30 Hypothese Leydig cel LDL receptor statine cholesterol testosteron
acetaat HMG Co-A - De Leydig cell is de plaats waar bij de man de meeste testosteron wordt geproduceerd uit cholesterol Cholesterol wordt via de LDL-receptor geïmporteerd. Bij sommige vormen van hypercholesterolaemie vertoont deze LDL-receptor een verminderde functie. De novo synthese vanuit acetaat vindt ook plaats. Dit pathway wordt echter geremd door de statines. Beide cholesterolsyntheses kunnen elkaars deficiëntie compenseren. De hypothese is dat de combinatie van een gestoorde LDL-receptorfunctie en gebruik van een statine kan leiden tot een intracellulaire cholesterol deficiëntie met secundair een verlaagd testosteron.

31 Boodschap meldingen genereren hypothesen toetsing noodzakelijk
bijdrage aan farmacotherapeutisch handelen Meldingen kunnen hypothesen genereren Die verder moeten worden uitgezocht Als de geformuleerde hypothese juist blijkt te zijn, kan dit bijdragen aan een veiliger farmacotherapie voor patiënten met een LDL-receptor disfunctie

32 wat melden ? hoe melden ? wat u belangrijk vindt
vermoedens zijn voldoende hoe melden ? meldformulier Kompas inzenden correspondentie met medicatiehistorie