Cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd antigen 4 speelt een essentiële rol in de functie van CD25+CD4+ regulatoire cellen die de intestinale inflammatie controleren.

Treg cellen zorgen voor intestinale, immunologische homeostase CD45RBhigh CD4+ T-cellen CD45RBlow CD4+ T-cellen + CD45RBhighCD4+ T-cellen SCID muis SCID muis IBD Geen IBD

Controle intestinale inflammatoire respons Verklaring Actieve T-cellen IL-10 + TGF-β Treg-cellen Controle intestinale inflammatoire respons

CD25+ is nodig voor de immunosuppressie van Treg cellen CD25+ CD4+ CD25 - CD4+ SCID muis SCID muis Inhibitie pathogene T-cellen Orgaan-specifieke autoimmuunziekten

Het lot van T-cellen na herkenning van Ag is afhankelijk van: 1. Sterkte van het signaal + T-Cel + TCR APC

Het lot van T-cellen na herkenning van Ag is afhankelijk van: 2. Evenwicht tussen inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines IL-12 TNF-α

Het lot van T-cellen na herkenning van Ag is afhankelijk van: 3. Costimulatorische moleculen op het T-cel oppervlak

Costimulatorische moleculen Ig Superfamilie CD 28 CTLA-4

CTLA-4: Indien Anti-CTLA-4mAb Tolerantie bepaalde Ag opheffen Verhoging antitumor responsen Grotere autoimmuun reactiviteit

Rol van CTLA-4 bij immunosuppressie Onderzoeksvraag Rol van CTLA-4 bij immunosuppressie via Treg - cellen

1. Inhibitie van colitis gemediëerd door CD25+CD4+ T-cellen CD45RBlowCD4+ T-cellen CD25+ CD25- CD45RBhighCD4+ T-cellen Colitis inhibitie?

Resultaten: CD45RBhighCD4+ + CD45RBlowCD4+ CD25+CD45RBlow +

Anti-CTLA-4 mAb CD25-CD45RBlow + CD45RBhighCD4+ CD45RBhighCD4+ +

Percentage of colitis (n) Percentage of weight change* Cells injected Phenotype No. Percentage of colitis (n) Percentage of weight change* CD45RBhighCD4+ alone 89 (9) 78.6 ± 4.9 CD45RBhighCD4+ Plus CD45RBlowCD4+ 2 x 105 0 (5) 103.3 ± 1.6 Plus CD25+CD45RBlowCD4+ 0 (4) 105.3 ± 0.8 1 x 105 107.0 ± 2.5 5 x 104 110.3 ± 2.5 Plus CD25-CD45RBlowCD4+ 38 (8) 98.5 ± 5.0 5 x 105 60 (10) 8 6.7 ± 3.5 CD25+CD45RBlowCD4+ alone 0 (3) 114.5 ± 6.9 CD25-CD45RBlowCD4+ alone 107.0 ± 0.6

Besluit: Controle intestinale inflammatie enkel bij CD25+ fractie CD25- fractie kan colitis niet voorkomen MAAR kan zelf de ziekte ook niet overbrengen

2. Signalen door CTLA-4 noodzakelijk voor functie Treg cellen in vivo CTLA-4: negatieve regulator T-cel activatie Rol regulatie intestinale inflammatie? CD45RBhighCD4+ + CD45RBlowCD4+ + anti-CTLA-4 mAb

Beschermd tegen IBD, dus ook colitis CD45RBhighCD4+ + CD45RBlowCD4+ + IgG Resulaat: Beschermd tegen IBD, dus ook colitis

Wel IBD: identieke kinetiek muizen met CD45RBhighCD4+ CD45RBlowCD4+ + anti-CTLA-4 mAb Resultaat: Wel IBD: identieke kinetiek muizen met CD45RBhighCD4+

+ anti-CTLA-4 mAb + IgG CD45RBhighCD4+ CD45RBhighCD4+ + CD45RBlowCD4+

Incidentie en ernst: evenwaardig aan muizen met enkel CD45RBhighCD4+ Epitheliale cel hyperplasie, mononucleaire celinfiltraties en mucine cel depletie

CD45RBhighCD4+ CD45RBlowCD4+ CD45RBhighCD4+ + CD45RBlowCD4+ CD45RBhighCD4+ + CD25+CD45RBlow

3. CTLA-4 komt hoofdzakelijk tot expressie bij CD25+CD4+ cellen CTLA-4: functie Negatieve regulator T-cel activatie Inductie TGF-β secretie MAAR: wat is betrokkenheid CTLA-4 bij de functie van Treg cellen?

Constitutieve expressie CTLA-4 CD25+CD45RBlowCD4+ CD25-CD45RBlowCD4+

Constitutieve expressie CTLA-4 CD45RBhighCD4+

Leidt inhibitie van colitis door Treg cellen tot CTLA-4 expressie in pathogene T-cellen ? Pathogene T-cellen + Treg cellen SCID CTLA-4 expressie

Leidt inhibitie van colitis door Treg cellen tot CTLA-4 expressie in pathogene T-cellen ? Pathogene T-cellen + Treg cellen SCID CTLA-4 expressie

Besluit

CTLA-4 expressie in CD25+ cellen CD25+CD45RBlowCD4+cellen Anti-CTLA4 + CD25+ cellen geen depletie van de CD25+cellen

4. TGF-β beïnvloedt de Treg cellen in vivo CD45 RBlow + CD45 RBhigh + anti-TGF-β Geen IBD IBD

Immunosuppresie is afhankelijk van TGF-β Geen anti-TGF-β Met anti-TGF-β

Algemene besluiten CTLA-4 enTGF-β zijn essentiële componenten van de immunosuppressieve functie van Treg cellen + anti – CTLA-4 + anti – CD25 Auto-immuunziekte

De immunostimulatorische gevolgen van een CTLA-4 blokkade kunnen te wijten zijn aan inhibitie van de Treg cellen BEWIJS : Treg functie  anti- CTLA-4 CD45 RBhigh pathogeniciteit stijgt

Constitutieve expressie van De immunostimulatorische gevolgen van een CTLA-4 blokkade kan te wijten zijn aan inhibitie van de Treg cellen Constitutieve expressie van CTLA-4 door Treg cellen

De immunostimulatorische gevolgen van een CTLA-4 blokkade kan te wijten zijn aan inhibitie van de Treg cellen  Pathogene T-cellen brengen evenveel CTLA-4 tot expressie als geïnhibeerde pathogene T-cellen

CTLA-4 zorgt samen met de Treg cellen voor immunosuppressie Bewijs: CTLA-4-/- beenmerg + normaal beenmerg Inhibitie van de CTLA-4-/- T-cellen

voor de functie van Treg cellen Conclusie CTLA-4 is essentieel voor de functie van Treg cellen