Casus; Anamnese (2002) - Jongetje, 7 jaar - Ouders van Turkse afkomst; consanguin - Altijd al lichte achterstand - Aandacht en concentratie problemen - Valt vaker - Minder zelfredzaam - Woordenschat neemt af - Epileptische aanvallen sinds maanden

Voorgeschiedenis Postpartum ‘94: verlengde neonatale hyperbilirubinemie Vanaf ‘95: poli Revalidatie ivm trage motorische- en taalontwikkeling en vanaf ’99: poli Psychiatrie ivm aandacht- en concentratie stoornis ’00 verwezen poli Kinderneurologie

Poli Neurologie ‘00: leverfunctiestoornissen (hoog ASAT 102 U/l) Echografie: splenomegalie! ‘02: epilepsie waarvoor ingesteld op carbamazepine

Casus; lichamelijk onderzoek - Sporadisch myoclonieën linker mondhoek en hand - Dystone stand linker hand en voet Splenomegalie Oogbewegingen normaal Tijdens opname: in maanden geleidelijk toenemende speekselvloed verslikken anarthrie bedlegerigheid ernstige toename dystonie

Symptomatologie Progressieve encefalopathie Splenomegalie epileptische aanvallen dystonie slikstoornissen en anarthrie normaal bewustzijn Splenomegalie

Differentiaal Diagnose progressieve neurologische verschijnselen en splenomegalie zonder hepatomegalie met name bij lysosomale stapelingsziekten! Niemann Pick type C Gaucher type III Tangier (hierbij echter polyneuropathie) OMIM Lyon, Adams & Kolodny; Neurology of hereditary metabolic diseases of children

Lysosomen

Lysosomen Enkele honderden lysosomen per cel Zorgen voor afbraak van complexe moleculen Via endocytose 40 lysosomale enzymen bekend

Lysomale enzymdeficienties Per ziekte zeer zeldzaam, doch als groep incidentie 1:1500 pasgeborenen Lysosomaal enzymdeficientie leidt door stapeling tot cel- en weefselschade en organomegalie Groot aantal heeft geen CZS verschijnselen Ingedeeld naar substraat Tay-Sachs, Krabbe, Z v Pompe

Casus (vervolg) Metabole screening normaal voor aminozuren organische zuren sialotransferrines mucopolysacchariden Bepaling activiteit Lysosomale enzymen: sphingomyelinase normaal (Niemann-Pick A+B) Glucocerebrosidase normaal (Gaucher ) N.B. enzym Niemann-Pick type C onbekend

Huidbiopt voor Niemann Pick C Fibroblastenkweek Filipin kleuring positief; kleuring op intracellulair cholesterol AZ Dijkzigt (dr v Diggelen) in vitro verestering van cholesterol gestoord LUMC (dr Ruijter) Diagnose Niemann-Pick type C gesteld!

Niemann-Pick type C - Early-onset, rapidly progressive - Delayed-onset, slowly progressive - Klassieke vorm - 60-80 % van totaal - Late-onset, slowly progressive

Niemann-Pick type C eerste symptomen 3-8 jaar verlengde neonatale hyperbilirubinemie Ontwikkeling initieel normaal of licht vertraagd ataxie op voorgrond, soms dystonie verticale (supranucleaire) oftalmoplegie epilepsie (30%) mentale regressie katatonie splenomegalie overlijden 2e decade tgv aspiratie

Genetica Autosomaal recessief NPC1 Gen 18q11-12 (95%) Codeert voor 1278 aminozuur eiwit Eiwit zelf nog onbekend Zowel puntmutaties als kleine deleties aangetoond Cellijnen: stapeling van LDL cholesterol in lysosomen

Genetica NPC2 Gen 14q24. (5%) Codeert voor epididymal secretory protein: HE1 NPC1 en NPC2 neurologisch identiek beeld NPC2 leidt vroeg tot pulmonale problemen

Oogbewegingen Volgbewegingen- langzaam - Saccaden - visuele prikkel - bewegend beeld blijft centraal op fovea vallen - Saccaden - snel: 800° /s - visuele, tactiele en auditieve prikkel plaatsen ogen in één snelle beweging in bepaalde positie Optokinetische nystagmus Combinatie van volgbeweging & saccade

Niemann-Pick type C Verticale oogbewegingsstoornis kan eerste symptoom zijn (22%). In verloop van ziekte bij bijna alle kinderen klassieke vorm. Volgorde van uitval: Neerwaartse saccaden Opwaartse saccaden Verticale volgbewegingen Horizontale oogbewegingen Higgins JJ, Patterson MC, Dambrosia JM. Neurology 1992.

Oogbeweging bij Niemann-pick type C Soms geen klachten Problemen bij traplopen of lezen Compensatoir knipperen of schudden hoofd

Oogbeweging bij Niemann-pick type C Burst Neuronen Nucleus interstitialis rostralis Fasciculus longitudinalis medialis Waarom selectief deze neuronen beschadigd raken, is onbekend?

Testen van oogbewegingen Electro-oculografie (electro-nystagmografie) te gebruiken voor registratie van - volgbewegingen - saccaden - optokinetische nystagmus

Electro-oculografie 4 electrodes 2x horizontaal en 2x verticaal Registratie van horizontaal en verticaal oogbewegingen Oog is dipool Cornea positief/ Lens negatief

Electro-oculografie Refer- entie Uit: M.J. Aminoff; Electrodiagnosis in clinical neurology

Casus; volgen / horizontaal Oogknipper  Pendelbeweging 0.4 Hz : 20o links en 20o rechts

Casus; volgen / verticaal Pendelbeweging 0.6 Hz : 10o opwaarts en 10o neerwaarts

Casus; saccaden / horizontaal     Saccaden: van 10o links naar 10o rechts vv.

Casus; saccaden / verticaal  oogknipper  Saccaden: van 10o opwaarts naar 10o neerwaarts vv.

Electro-oculografie bij NPC 1 artikel 3 jong volwassen vrouwen met NPC alle 3 klinisch gestoorde oculomotoriek Latentietijd tussen prikkel en aanvang saccade is normaal Snelheid saccade is vertraagd Rottach et al. Vision Res 1997

Screening mbv electro-oculografie Z van Gaucher 8 kinderen 13 maand-18 jaar 6 hiervan geen neurologisch verschijnselen Bij electro-oculografie+video 5/6 gestoorde saccaden in horizontale richting Harris, Taylor & Vellodi. Neuropediatrics 1999

Electro-oculografie 144 kinderen met afwijkende oogbewegingen, afwijkende hoofdbewegingen of verdenking metabole ziekte Hiervan 26 kinderen met afwezige verticale optokinetische nystagmus of stoornis vorming verticale saccade Alle 26 hadden normale langzame volgbewegingen Garbutt & Harris, Br J Ophthalmol 2000

Electro-oculografie 13 stoornis vorming verticale saccade 11 neurometabool ziekte: Gaucher of NPC 1 MRI verdacht voor witte stofziekte 1 dubbelzijdig occipitaal infarct 13 met afwezige verticale optokinetische nystagmus 12 afwijkende MRI: vermis, pons, mesencefalon, thalamus bdzs 1 Normale MRI, geen diagnose Garbutt & Harris, Br J Ophthalmol 2000

Electro-oculografie 9 kinderen met afwezige verticale en intacte horizontale optokinetische nystagmus 6 hadden laesie rostrale mesencefalon Op MRI Garbutt & Harris, Br J Ophthalmol 2000

Conclusies Langdurige ‘stationaire’ ontwikkelingsachterstand soms uiting van neurometabole ziekte Zoek naar diagnostische clous en probeer combinaties van verschijnselen te herkennen Electro-oculografie is zinvol aantonen van “subklinische” oogbewegingsstoornis