Eradicatie van NTM, B cepacia en MRSA Workshop D Eradicatie van NTM, B cepacia en MRSA Bert Arets Kinderarts-pulmonoloog Afdeling kinderlongziekten Cystic Fibrosis Centrum Utrecht Wilhelmina Kinderziekenhuis UMC Utrecht 30-11-2012

Cystic Fibrosis New pathogens HGM (Bert) Arets MD, PhD Pediatrician/Pediatric Pulmonologist Department of Pediatric Pulmonology Cystic Fibrosis Center Utrecht Wilhelmina’s Children Hospital University Medical Center Utrecht The Netherlands 01-11-2012

New kids on the block

Vandaag….…. Epidemiologie MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia Prevalentie Klinische betekenis Eradicatie/onderhoudsbehandeling Virussen? Conclusie

Nieuwe pathogenen

Jaarprevalentie van S. maltophilia, MRSA en B Jaarprevalentie van S. maltophilia, MRSA en B. cepacia bij CF patienten in het CF centrum Utrecht Year patients cultures pp S. malt MRSA B.cep 208 2.3 3 (1.4%) 0 (0%) 1(0.5%) 237 2.8 7 (2.9%) 2 (0.8%) 2(0.8%) 295 3.1 20 (6.8%) 0 (0%) 2 (0.7%) 311 3.4 22 (7.1%) 0 (0%) 2(0.6%) 323 4.6 34 (10.5%)0 (0%) 5 (1.5%) 329 5.1 33 (10.0%)0 (0%) 7 (2.1%)

Dutch CF registry 2010 2012: MRSA 4 children 2% 10% 1% 1% 2% 2% 10% 1% 1% 2% 3% 8% 1% 2% 2% 2012: MRSA 4 children

Nieuwe prachtige pathogenen……….. MRSA Atypical mycobacteria Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia

…….. En virussen?? RSV adenovirus RSV Adenovirus Infuenza Rhinovirus hMPV RSV adenovirus

Waarom New Kids on the Block? Betere detectiemethodes (moleculaire technieken, PCR, nieuwe kweektechnieken, Maldi-tof) Meer kweken Meer AB gebruik: Resistentievorming en uitselecteren “nieuwe” bacterien Hogere levensverwachting Ernstiger ziekte (die langer duurt)

Maldi-tof Principe is “eiwit/peptide mass fingerprinting” (PMF) Eiwit-identificatie na splitsing van het eiwit in kleine peptides Massameting van peptide/eiwit/genoom via (massaspectrometer (b.v. Maldi-Tof)) Vergelijking van uitslag met een database  massa = identificatie  b.v. ook mogelijk voor anaeroben, atypische (myco)bacterien, virussen, etc.

Klinische betekenis? ? ? ?

Algemene opmerkingen m.b.t. klinische betekenis Meestal onduidelijk Meestal associatie met “gemiddeld hogere morbiditeit achteruitgang” Individual =/= group……..? Behandel op individuele basis Meerdere kweken positief (met zelfde species) Alleen bij klinische achteruitgang Als alle andere oorzaken van achteruitgang onderkend/uitgesloten en behandeld zijn Andere (bekende) pathogenen resistente bacterien CFRD, ABPA, Probeer klinische achteruitgang te objectiveren: B.v. CT scan voor AMB Behandeling is intensief, langdurig en niet zonder bijwerkingen

Vandaag…. Epidemiologie MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia Prevalentie Klinische betekenis Eradicatie/onderhoudsbehandeling Virussen Conclusies

Daan MRSA S. maltophilia CF, 2xDF508 Kolonisatie S aureus (MSSA) Obstipatie/DIOS MRSA: augustus 2011 uit keel Tevens Stenotrophomonas sinds april 2012 MRSA S. maltophilia

MRSA Vooral uit oppervlaktekweken, niet uit sputum…….. Resistentiepatroon: OXACILLINE R ERYTROMYCINE R CLINDAMYCINE R TETRACYCLINE R CIPROFLOXACIN S CO-TRIMOXAZOLE R VANCOMYCINE S RIFAMPICINE S

Meticillin resistant staphylococcus aureus (MRSA) “Patients, pets and pigs” Bekend probleem voor IC Morbiditeit/mortaliteit USA: 10x toename bij CF patients (1996 2,1 %, 2008 22,6) UK: 1985 1%-2005 5% Lage prevalentie in Nederland (laag AB gebruik en intensieve profylactische isolatie van risicopatienten): CF 0% 2005-2010, 4 patients recently (1-2%)

MRSA klinische relevantie Onduidelijk: LF achteruitgang meer MRSA MRSA vs MSSA: lagere FEV1 MRSA  LF achteruitgang? Waarschijnlijk op langere termijn, niet op korte termijn! Dasenbrook et al. AJRCCM 2008

MRSA behandeling Alleen bij kliniek? Combineer AB en hygienische maatregelen (voorkom herbesmetting) Behandel evt. gezinsleden; voorkom reinfectie Geen succesgarantie….. Eradicatie kliniek

Eradicatie protocol voor MRSA Macfarlane et al. 2007 (paediatric): 3 step approach Stap 1:  lokaal mupirocine in neus 2d (5 dgn)  47% sodium fusidine 50 mg/kg (5 dgn)  rifampicine 20-40 mg/kg/day (5 dgn) chloorhexidine scrub/wassen Stap 2: Herhaling stap 1 (5dgn) 70% Stap 3:  teicoplanin i.v. 10-15 mg/kg/dag 12h x 3 doses 94% teicoplanin i.v. 10-15 mg/kg/day 1dd 9-13 dagen Garske et al. 2004 (adults): 70% (5/7) 6 mdn rifampicine (600 mg/day) en natrium fusidaat (250-500 mg 2dd)

MRSA treatment: onderscheid carrier vs pulmonale kololnisatie. Solis et al.2003 (paediatric)- MRSA carrier: success rate 55% neus: 2% mupirocine creme or 2% vancomycine cream 4 dd oropharynx: 2% vancomycine pasta (0.5 g) or 2% vancomycine gel (0.5 g) 4 dd  gastrointestinaal: 40 mg/kg/day oral vancomycine suspensie in 4 doses  huid: 4% chlorhexidine bad/douche alternerende dagen   Solis et al.2003 (paediatric)- treatment of MRSA pulmonary colonisation tracheostomie: 2% vancomycine creme 2 dd, canulewissel Lage luchtwegen: verneveling vancomycine 4mg/kg/dose, 4dd

MRSA behandeling in UMC Utrecht Eradicatie protocol ciproxin+rifampicine 2 weeks Tijdens 2e week, ged 5 dagen: Mupirocine neuszalf, 3dd. Hibiscrub wassen haar en huid En: Dagelijks verschonen onderkleding, bovenkleding en handdoeken Bed verschonen dag 1, 2 en 5 Elke nacht schone pyama

Follow up Maandelijks kweken anus, oren, keel, sputum Isolatie in ZH tot 6 maanden negatieve kweken …………of langer?

Beleid Daan 1e en 2e eradicatiepoging niet effectief Teicoplanin (+colistine + levofloxacin) Geen (blijvende) eradicatie…… Wat nu? S. maltophilia MRSA MRSA i.v. AB

Hoe nu verder? Hoe belangrijk is MRSA? Wellicht alleen kolonisatie (komt niet uit sputum) Rol voor Stenotrophomonas? ABPA? IgE 350….

Vandaag. Epidemiologie MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia Prevalentie Klinische betekenis Eradicatie/onderhoudsbehandeling Virussen Conclusies

Atypische (non-tuberculeuze) mycobacterien, AMB, (NTM) Meerdere species Mycobacterium avium (complex) USA>Europe Mycobacerium abscessus Europe > USA Ongunstiger beloop en hogere morbiditeit/mortaliteit Moeilijker behandelbaar M abscessus M avium complex

Atypische Mycobacterien-prevalentie Huis, tuin en keuken milieu Water en grond Relatief langzaam groeiend Potentieel pathogeen voor de longen, dus ook CF You only find what you look for…………AMB niet in reguliere kweken UMC Utrecht: 1-2%, USA prevalentie 13%, N=128/986 Olivier et al. AJRCCM 2003

Risicofactoren/associaties? Latere leeftijd Slechte voedingstoestand Meer intraveneuze kuren Diabetes Behandeling met corticosteroiden of NSAIDS ABPA Pseudomonas Staphylococcus Stenotrophomonas?? Aspergillus infectie Sterkere LF achteruitgang  more severe disease Royal Brompton/ ATS

Risk factors for M.abscessus infection in CF: a case–control study (Utrecht) Verregghen et al. J of CF 2012 N=22 (RIVM 1999-2009) Preceding infections of Mycobacterium abscessus

Atypische mycobacterien- klinische betekenis ?? transiente contaminatie, kolonisatie of infectie?? Niet alle patienten zullen effect van R/ ervaren Aanzienlijke overlap kliniek/radiologie CF en AMB infectie ATS criteria Zuurvaste staven Biopsie of Bal >1, sputum >2, CT scan: Moppige infiltraten (nieuwe) bronchiectasieen

Klinische gevolgen van infectie? Geen consistent effect op FEV1 CF patienten die voldoen aan ATS criteria tonen niet-significant FEV1 daling CT score verslechtert vooral bij patienten met ATS criteria +: ATS group 6/6 (100%) Non ATS group 4/18 (22%) Controls 3/8 (38%). Olivier et al. AJRCCM 2003 p < 0.0006

Atypische mycobacterien-flow diagram Royal Brompton

Mycobacterium treatment M. abscessus M. avium complex Behandel bij 1. positieve kweken 2. symptomen/CT afwijkingen 3. Exclusie/behandeling van andere diagnose

Mycobacterium abscessus-treatment M. abscessus is universeel resistent tegen standaard tuberculostatica Geen overeenkomst in vitro gevoelgheid en in vivo effectiviteit (sputumconversie) First line eradicatietherapie (3 weken): 4 middelen (Brompton) Minimaal 2 middelen (liefst oraal + parenteraal) (ATS) First line onderhoudstherapie Royal Brompton

Mycobacterium Abscessus-treatment First choice Intensive therapy (3/52) Amikacin i.v. Meropenem i.v. Cefoxitin i.v. Clarithromycin p.o. (tigecyclin (+anti-emetic) when intolerant to one of the i.v. drugs) (alternative is linezolid (50% sensitivity)) combined with clarithro Continuation therapy (>/= 18/12 depending on response)   Amikacin neb Ciprofloxacin neb Minocycline po Clarithromycin po Royal Brompton/ ATS

Effectiviteit? Succes = Failure = sputum culture negative on serial samples collected over a period of one year.   At this point the organism will be regarded as eradicated and maintenance therapy may be stopped. Failure = Increasing sputum and breathlessness Fevers Sweats Rising CRP No response to treatment with non-mycobacterial antibiotics Persistent positivity on sputum AAFB smear  second line R/

Follow up Effectiviteit/bijwerkingen Tot 18 maanden Onzeker effect. Cave bijwerkingen Bloedbeeld,, lever/nierfunctie LF parameters >5x ULN alle R./ stoppen en 1 voor 1 herintroduceren na normalisatie Overweeg verneveling bij bijwerkingen.  Adequate anticonceptie Royal Brompton/ ATS

Steffi CF, 2xdF508 S aureus (candida), CTM onderhoud Mycobacterium in feb, april, juni 2012 M. abs.

Mycobacterium abscessus Resistentiebepaling: CIPROFLOXACIN R RIFAMPICINE R AMIKACINE R STREPTOMYCINE R LINEZOLID R INH R ETHAMBUTOL R CYCLOSERINE I PROTIONAMIDE R CLOFAZIMINE R RIFABUTINE R CLARITHROMYCINE S Literatuur (VS): Initieel (onbehandeld) 100% clarithro 70% amikacine 70% cefoxitin 50% imipenem (lage MIC) 50% linezolid (lage MIC 50% clofazimine

Steffi CF, 2xdF508 S aureus (candida) Mycobacterium in feb, april, juni 2012 Afvallen, veel hoesten, sputum, geen effect Augmentin, Ciproxin, in augustus Klacid + minocycline, allen geen effect September electief kuur meronem en tobramicine Herbenoeming AMB……….. MAC M. abs. MACi

Mycobacterium avium complex Betere relatie in vitro and in vivo gevoeligheid Begin met triple therapie Ernstig ziek: beging met 2 weken i.v. amikacine + ander anti-pseudomonas AB.

Mycobacterium avium complex-treatment 12-18 maanden (tot 12 mnd negatieve kweek). Rifampicine Clarithromycine or Azithromycine Ethambutol Cave effect/bijwerkingen Bloedbeeld,, lever/nierfunctie LF parameters >5x ULN alle R./ stoppen en 1 voor 1 herintroduceren na normalisatie Visusonderzoek bij ethambutolgebruik

Algemeen Duur behandeling niet evidence based Protocollen zijn niet specifiek voor CF gemaakt Effectiviteit: << 100% eradicatie Eradicatie =/= klinische verbetering Klinische verbetering =/= Eradicatie In praktijk wordt behandeling vaak bemoeilijkt door bijwerkingen

Hoe ging het verder met Steffi: CT september 2012

Steffi CF, 2xdF508, S aureus (candida), Mycobacterium in feb, april, juni 2012 Afvallen (3-4 kg), veel hoesten, sputum, geen effect Augmentin, Ciproxin, in augustus Klacid + minocycline, allen geen effect Augustus electief kuur meronem en tobramicine September: toch M avium: i.v. amikacine, Klacid, imipenem, CTM November toevoeging Lampren: LF stijgt……..? Gewicht stijgt…….? Geen bijwerkingen (huid) MAC M. abs. MACi + clofazimine

Hoe verder? …….. Achteraf hadden we al een BAL moeten doen! Effect afwachten op verdere beloop Blijf letten op andere oorzaken Cave bijwerkingen

Vandaag…. Epidemiologie MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia Prevalentie Klinische betekenis Eradicatie/onderhoudsbehandeling Virussen Conclusies

Stenotrophomonas maltophilia Non fermenting gramnegatieve staaf Intrinsiek resistent tegen meeste breedspectrum AB Water en grond Nosocomiale pathogeen voor immuungecompromitteerde en beademde patienten Endocarditis, sepsis, meningitis, wondinfecties Goss et al. BMJ 2004

S. maltophilia- clinical relevance Vaak intermitterende kolonisatie Relatie met anti-Pseudomonale AB Inhalatie, Ciproxin en i.v. cefta/tobra Lagere longfunktie?? Lagere longfunctie S maltophilia S maltophilia kolonisatie -/-> short term LF verlies S maltophilia kolonisatie long term LF verlies  S maltophilia marker van ernstiger ziekte? Denton et al. , Eur J Clin Microb Inf Dis 1996 Karpati et al. Infection 1994

Two regimens compared…….. Prev. infected A: n = 105, colistin/cipro (28days), eradication: 62.8% 45.7 B: n = 118, tobi/cipro, (28 days), eradication: 65.2% 45.8 Significant increase in S. maltophilia in both groups 36% failure Taccetti et al. Thorax 2012

Behandeling Acute exacerbatie en + S maltophilia, na uitsluiting/behandeling alle andere oorzaken Sensitiviteit in vitro (correlatie met in vivo??????) Doxicycline 80% Colistine > genta/tobra CTM + pipcil/tazobactam 65% Milne: combinatietherapie in vitro beter….. (2012 Onderhoud??? Persoonlijk: combineer onerhoudsR/ voor Pseudo + Steno e.g. with colistin nebulisation

Vandaag…. Epidemiologie MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia Prevalentie Klinische betekenis Eradicatie/onderhoudsbehandeling Virussen Conclusies

Burkholderia cepacia

Burkholderia cepacia Gram negatieve staaf Pseudomonas-like….later re-classificatie als Burkholderia 9 species: B. cep complex Identificatie via selectieve media, commerciele kweek systemen of biochemische analyse, selctieve agar, Maldi-tof Prevalentie USA 2,8%, UK 4%, afnemend, NL 2% Inter-patient transmissie komt zeker voor segregatie

Burkholderia cepacia- klinische impact 1984: “cepacia syndrome”: Severe deterioration of lung function with bacteremia More rapid decline lung function and mortality N=124 colonized with B. cepacia vs 124 controls 32 vs 8 death in 1st year (p<0,001) No difference in 2nd year poorer pulmonary function (FEV1 and RVTLC) and chest X-ray scores , significant in females but not in males. Lewin et al. J Clin Epid 1990

Burkholderia cepacia-behandeling Intrinsiek resistent tegen aminoglycosiden Meestal multiresistent Zelden eradicatie mogelijk Onderhoud met colistine Exacerbaties: carbapenems, ceftazidim, quinolones and cotrim Liefst triple therapy

Aanbevolen antibiotica voor B. cepacia complex bij patienten met CF. Doxycyclin oral 2-3 1 Cotrim oral/i.v. 50-100+10-20 2-4 Ceftazidime i.v./inhal 150-200 3 Meropenem i.v. 120 3 Tobramycin i.v.*** 5-10 1-2 Ciprofloxacin oral/i.v. 20-30 2-3 Amoxi/clav. oral/i.v. 50-100/12.5-25 3 Aztreonam i.v. 150-250 3 Ticarcillin/clav i.v. 200-300/6-10 4-6 Piper/tazobactam i.v. 200-240/25-30 3-4

Vandaag… Epidemiology MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia Prevalence clinical significance Eradication/Maintenance treatment Viruses Conclusion

Viral infections in CF vs healthy: incidence Hiatt et al. Pediatrics 1999

Viruses and clinics

Pseudomonas cultures in toddlers with and without CF: during viral infections 20 children with CF 20 healthy children van Ewijk et al. Thorax 2006

RSV and Pseudomonas Van Ewijk et al. Ped Res 2007 No RSV + Pseudomonas (7500 x) RSV + Pseudomonas (4000 x) (7500 x)

Prevention/treatment No day care visits in first year (CF Centrale) Influenza vaccination Palivizumab in winter during first year of life (not evidence based): Speer et al. 2008: N=19,548 children, 2000-2004 N=91 CF, off label. No RSV hospitalisations…………. Compared with historical controls p = 0.0004, OR ratio33.07 AB prophylaxis/treatment during viral colds, during winter? Segregation?

Today…. Epidemiology MRSA, AMB, Stenotrophomonas, Burkholderia Prevalence clinical significance Eradication/Maintenance treatment Viruses Conclusion

Conclusies Rol van nieuwe pathogenen is vaak onduidelijk Diagnose en behandeling bij individuele patient……. Na uitsluiten/behandelen andere oorzaken Probeer klinische rol van nieuw pathogeen te objectiveren Langdurige behandeling Bijwerkingen

Nog eens nalezen…….? Artimino consensus 2012 De Vrankrijker Paed Resp Rev 2010 ATS/IDSA Statement. Royal Brompton Clinical Guidelines