Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Overzicht patiënten UMCN Aminozuren: PKU 60 Homocystinurie 39 Cobalamine C def 2 Hyperlysinurie 1 Alkaptonurie 6 Koolydraten: Galactosemie 6 GSD 1a 6  Mc Ardle 1  GSD 6 1  Fosforylase b kinase def 1      13 mei VKS

Overzicht patiënten Ureumcyclus: OTC deficientie 3 Argininosuccinaat lyase deficientie 2  Isovaleriaanacidemie 2  Methylmalonzuuracidurie 1 Vetzuuroxidatie MCAD 2  SCAD 1  LCHAD 1 VLCAD 1   Glycosylering: CDG 1a 3 CDG1b 1   13 mei VKS

Energiestofwisseling (mitochondrieel): MELAS/MIDD 50 Anderen Lysosomale stapelingsziekten Cystinosis 14 Fabry 2 MPS1 1 Sanfillipo A 2 Ijzerstapeling 70 Botstofwisseling 40 13 mei VKS

Toekomst volwassen metabole ziekten Toename van patiënten: Door vroege diagnose / behandeling bereiken meer kinderen de volwassen leeftijd Diagnose stellen 13 mei VKS

Taken internist metabole ziekten Documenteren/ begeleiden/ verbeteren van lange termijn-uitkomsten / complicaties van patiënten met metabole ziekten. Gevolgen voorkomen . Preconceptioneel onderzoek en zwangerschapsbegeleiding voor patiënten met stofwisselingsziekten. Goede transitie van kindergeneeskunde naar interne geneeskunde. 13 mei VKS

Taken (2) Coördinatie van medische en dieetmaatregelen. Samenwerking met kindergeneeskunde, lab, neuroloog, dietist, klinische genetica Voorkomen van ‘’lost to follow-up’’ . Evaluatie van lange termijn economische uitkomsten van screeningsprogramma v metabole ziekten. Nieuwe behandelmethoden? Research. Educatie. Referentiecentrum. 13 mei VKS

Carla Hollak Gabor Linthorst Francois Karstens Janneke Langendonk Alexander Rennings Mirian Janssen

Alkaptonurie 13 mei VKS

Wat is alkaptonurie? (1) Alkaptonurie is een erfelijke aandoening waarbij de urine zwart wordt wanneer ze wordt blootgesteld aan lucht. Ochronosis, een ophoping van donker pigment in bindweefsel zoals kraakbeen en huid, is ook kenmerkend voor de aandoening. Deze blauw-zwarte verkleuring verschijnt meestal na de leeftijd van 30 jaar. 13 mei VKS

Wat is alkaptonurie? (2) Mensen met alkaptonurie ontwikkelen vaak artritis (gewrichtsontsteking), met name in de wervelkolom en de grote gewrichten. Dit begint in de vroege volwassenheid. Andere kenmerken kunnen zijn: Hartproblemen, nierstenen en prostaatstenen 13 mei VKS

Alkaptonurie- stofwisseling (1) Het defect ligt in een afbraakproduct van het aminozuur tyrosine. Het product homogentisinezuur, eigenlijk ortho-meta-dihydroxyfenylzuur, hoopt op door een tekort aan het leverenzym homogentisate 1,2-dioxygenase (HgO) Homogentisinezuur wordt door de nieren uitgescheiden. 13 mei VKS

Alkaptonurie- stofwisseling (tyrosine metabolisme) (2) Lab: Homogentisinezuur urine (homogentisinezuur oxidase) 13 mei VKS

Alkaptonurie- stofwisseling (3) In contact met lucht wordt homogentisinezuur geoxideerd tot een pigmentrijk polymeer, dit materiaal is verantwoordelijk voor de zwarte kleur. Aanvankelijk worden homogentisinezuur-bloedspiegels erg laag gehouden door snelle nier-klaring, echter na verloop van tijd wordt homogentisinezuur afgezet in het kraakbeen in het lichaam. 13 mei VKS

Symptomen 1 Het eerste teken van de aandoening is de zwarte luiers. Tijdens de kindertijd en het grootste deel van de vroege volwassenheid treden geen klachten op, maar is er wel een asymptomatische, langzaam progressieve afzetting van pigmentlike polymeer materiaal in collagene weefsels. 13 mei VKS

Symptomen 2 In het vierde decennium van het leven, treden vaak uiterlijke tekenen van pigment afzetting, genaamd ochronosis, op. De leisteen blauw, grijs, of een zwarte verkleuring van sclerae en oor kraakbeen 13 mei VKS

Symptomen 3 De heupen, knieën en intervertebrale gewrichten (wervelkolom) worden het meest getroffen en klinische symptomen vertonen die lijkt op reumatoïde artritis. Het radiologische beeld past meer bij artrose (slijtage). 13 mei VKS

13 mei VKS

Botscan 13 mei VKS

Hartproblemen Depositie van ochronotisch pigment in hartkleppen, endocard, aorta-intima en kransslagaders. 13 mei VKS

Hartproblemen onderzoek (1) 76 volwassen patienten Echocardiografie tussen 2000 and 2009. 40 patienten in behandelingsstudie ondergingen CT scans voor onderzoek naar kalkafzetting 6 van 76 patienten hadden al een aortaklepvervanging. Van de overige 70 patienten, hadden 12 patienten aorta sclerose and 7 patienten hadden aorta stenosis. Er was geen correlatie met urine HGA levels. Kalkafzetting werd gezien in de kransslagaderen, kleppen, aorta en bekkenvaten. 13 mei VKS

Hartproblemen onderzoek (2) 16 personen met alkaptonurie werden onderzocht op hart- en vaatziekten, inclusief volledige elektrocardiografische en echocardiografische beoordeling. Er waren geen klachten. Er was bij het bereiken van het 5e decennium in 40% niet eerder gediagnosticeerde aortaklep-en vaatziekten. Deze bevindingen zijn belangrijk voor de klinische follow-up van patiënten met alkaptonuria ouder dan 40. 13 mei VKS

Klepafwijkingen 13 mei VKS

Hoe vaak komt het voor? Zeer zelden, bij 1 op 250.000 tot 1 miljoen mensen wereldwijd. Alkaptonurie komt vaker voor in bepaalde gebieden van Slowakije (waar het een incidentie heeft van ongeveer 1 op de 19.000 mensen) en in de Dominicaanse Republiek Het komt evenveel voor bij mannen als vrouwen, echter over het algemeen krijgen mannen eerder gewrichtsklachten dan vrouwen. De reden hiervoor is onduidelijk. 13 mei VKS

Welke genen zijn erbij betrokken? Mutaties in het gen HGD veroorzaken alkaptonurie. Dit HGD gen bevat de instructies voor het maken van het enzym homogentisate oxidase. Dit enzym helpt de aminozuren fenylalanine en tyrosine af te breken. 13 mei VKS

13 mei VKS

13 mei VKS

13 mei VKS

Overerving Autosomaal recessief, dus er zijn 2 kopieën van het gen nodig. De ouders van een individu met een autosomaal recessieve aandoening dragen elk een exemplaar van het gemuteerde gen, maar ze hebben geen tekenen en symptomen van de aandoening. 13 mei VKS

Hoe vind ik informatie? http://www.alkaptonuria.info/ http://www.stofwisselingsziekten.nl/ziekte/alkaptonurie__homogentisaat_1_2_dioxygenase_defici__ntie_ 13 mei VKS

Behandeling 13 mei VKS

Behandeling 1 Medische therapie wordt gebruikt om de snelheid van pigment afzetting te vertragen. Dit minimaliseert gewrichts- en cardiovasculaire complicaties op latere leeftijd. Dieet (eiwitbeperking)? 13 mei VKS

Behandeling 2 Vitamine C, wordt zo veel als 1 g / d, aanbevolen voor oudere kinderen en volwassenen. De lichte antioxidant aard van ascorbinezuur helpt de werkwijze van de omzetting van homogentisate vertragen het polymere materiaal dat is afgezet in kraakbeen weefsels. 13 mei VKS

Behandeling 3 Beperkt gebruik van nitisinone, een remmer van het enzym 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, die de vorming van homogentisinezuur verlaagt, is gemeld. Urine-homogentisate uitscheiding is duidelijk verminderd, maar de veiligheid van langdurig gebruik is nog steeds een open vraag. 13 mei VKS

Behandeling 13 mei VKS

Nitisinone (Orfadin®) 13 mei VKS

A 3-year randomized therapeutic trial of nitisinone in alkaptonuria Wendy J. Introne et al 40 ptn 36 maanden Gerandomiseerd Eindpunt: 1. heupbewegingen 2 Spier/gewrichtsproblemen Geen verschil in 1 en 2 Wel: verlaging homogentisinezuur Nauwelijks bijwerkingen 13 mei VKS

Orfadin bijwerkingen Beenmerg Leverfunctie Oogkristallen Nierfunctie Tyrosine 13 mei VKS

Leefstijl Niet roken Geen overgewicht Bewegen! 13 mei VKS

scoresysteem 13 mei VKS Clinical (total possible score 104) Eye pigment R eye 4 Bone fracture 8 L eye Teeth pigment Ear pigment R ear Rupture tendon L ear ligament Skin pigment muscle Prostate stones Heart arrhythmia Kidney aortic valve damage Central Nervous System Stroke CCF Parkinson’s ENT deafness Non-spine rheumatology (total possible score 74) Clinical joint score 2 for each large joint area; 14 large joint areas 28 Number of arthroscopies 2 for each; maximum 3 6 Number of joint replacements 4 for each joint; maximum 10 40 Spine rheumatology (total possible score 20) Clinical spinal score 4 for each of cervical, thoracic, lumbar, sacroiliac 16 Clinical kyphosis Total possible qAKUSSI score 198 13 mei VKS