HbA1c ontwikkelingen Isala Klinieken Dr. ir. Robbert J. Slingerland, klinisch chemicus Lid IFCC-werkgroep voor standardisatie van HbA1c Isala klinieken, Zwolle, the Netherlands Voorzitter van Europees Referentie Laboratorium (ERL)

Overzicht Hemoglobine A1c NGSP en IFCC standaardisatie Isala Klinieken Overzicht Hemoglobine A1c NGSP en IFCC standaardisatie HbA1c-Derived Average Glucose The ADAG study

Hemoglobine A1c Onafhankelijke parameter Behandelingsdoel Isala Klinieken Hemoglobine A1c Onafhankelijke parameter Behandelingsdoel Risicoparameter (Diagnostiek voor DM)

Risk of Retinopathy Progression Mean GHb = 11% 10% 9% Rate of Retinopathy Progression 8% 7% In this 1995 graph, the DCCT study group showed clearly that a person who has a mean HbA1c at 11%, in 6 years, his rate of retinopathy progression would be about 20 times higher when compared with a person of HbA1c of 7% Time During Study (Yrs) Diabetes, 44:968-983, 1995

Standaardisatie Hemoglobine A1c Isala Klinieken Standaardisatie Hemoglobine A1c 1987 Zweden accepteert 1 landelijk systeem 1993 publicatie DCCT resultaten 1994 AACC Subcommittee GHB standaardisatie 1994 IFCC WG HbA1c Standaardisatie 1996 AACC en ADA accepteren klinische standaardisatie op DCCT getallen (via NGSP) als interim tot definitieve standaardisatie 1998 Japan kiest voor eigen systeem 2002 IFCC publiceert definitieve referentiemethode 2004 start ADA/EASD/IDF/IFCC implementatiegroep 2007 Consensus bereikt

Wat is er mis met de DCCT-getallen? Isala Klinieken Wat is er mis met de DCCT-getallen? Klinisch niets, maar analytisch……. Bio-rex70 methode is niet specifiek en heeft last van interferenties Enige connectie met de DCCT is 1 ingevroren set van bloedmonsters in Columbia/Missouri Systeem heeft teveel beperkingen

Invoering IFCC referentiesyteem volgens EU regels IVD-MD Directory of the EC “diagnostic manufacturers must guarantee the traceability of their routine tests to reference methods and materials of higher metrological order”. (ISO TCT 212 demands documentation about how to trace back assigned values) Isala Klinieken

Verschil IFCC met andere systemen IFCC: definitieve referentiemethode: - analyte gedefinieerd - methode gevalideerd (HPLC/CE en HPLC/MS) - alle methoden worden hierop afgeijkt (2004) Andere systemen zijn commerciële methoden (ion uitwisselingschromatografische) welke onder strikte condities zo constant mogelijk worden gehouden: Zweden: MonoS van Pharmacia NGSP: BioRex 70 van BioRad Japan: gem waarde tussen TOSOH en Arkray! Isala Klinieken

IFCC vs. NGSP NGSP=0.915 * IFCC + 2.15 NGSP %HbA1c IFCC Diff. 4 2.1 1.9 6 4.3 1.7 8 6.4 1.6 10 8.6 1.4 12 10.7 1.3 Actually, the differences between the two networks vary between 1 to 2% in the clinical relevant HbA1c ranges.

estimated HbA1c Derived Average Glucose studie The ADAG study 700 proefpersonen: 100 niet diabeten 300 stabiele type 1 patienten 300 stabiele type 2 patienten Glucose gemeten met continue metingen en dagcurves; over een periode van 4 maanden 2700 glucose resultaten per patient (in 10 centra) 5 HbA1c’s gemeten per persoon met 4 referentiemethoden (Zwolle) Isala Klinieken

Waarom in 2002 niet gewoon over op IFCC? Publicatie Ragnar Hanas over invloed Zweedse calibratie (ook lagere waarden) op arts en patient: Vals gevoel van veiligheid (en dus verslechtering van de gemiddelde diabetes instelling). Dus contact gezocht met EASD, ADA, IDF,etc OVERGAAN OP IFCC BINNEN HET ZELFDE SYSTEEM (%) AFGERADEN! Isala Klinieken

Correlation of AG with HbA1c AG over 3 months compared with HbA1c at end of Month 3 Linear correlation (n= 427) The relationship between HbA1c and AG........you can see it overhere in a simple linear correlation On the horizontal axis you see HbA1c at the end of 3 month period and On the vertical axis the calculated AG over 3 months As you can see it fits the linear equation and the correlation is much tighter than in the DCCT trial with a R square value of 0.83 It is a narrow squatter and the standard deviation of predicting of the error = 0.83 mmol/l Please enjoy this figure for a few moments SD of the error = 0.83 mmol/L HbA1c (%) ADAG

Resultaten eADAG studie Lineaire correlatie tussen het HbA1c en het gemiddelde glucose over 8 weken: Glucose (mmol/L)=1.583 HbA1c – 2.52 (vertaling geeft lagere glucose dan DCCT tabel) Een (te) grote spreiding, R2=0.83 Geen verschil type 1 vs type 2, man vs vrouw (definitieve statische analyse komt nog) Isala Klinieken

Beperkingen van de studie Laag aantal diabeten uit etnische groepen Geen data van: 1) kinderen 2) zwangeren 3) renal impairment Alleen stabiele diabeten werden geϊncludeerd Isala Klinieken

De consensus van ADA, EASD, IDF en IFCC A1c moet wereldwijd gestandaardiseerd worden IFCC referentiesysteem is de basis A1c rapporteren in: A) IFCC eenheden (mmol/mol) B) de daarvan afgeleide NGSP in % C) indien de eADAG studie voldoet aan de a priori gestelde criteria ook eAG waarden in mmol/L of mg/dL Klinische richtlijnen in deze 3 eenheden Doe het zo snel mogelijk Isala Klinieken

Van HbA1c naar glucose NGSP = 0.915 IFCC + 2.15 % HbA1c mmol gluc A1c mmol/mol mmol/glucose NGSP DCCT IFCC eAG 5 5.6 30 5.4 6 7.5 40 7.0 7 9.4 50 8.6 8 11.4 60 10.1 9 13.3 70 11.7 10 15.3 80 13.3 11 17.2 90 14.9 12 19.2 100 16.5 NGSP = 0.915 IFCC + 2.15 Isala Klinieken Calc. eAG = 1.583 HbA1c – 2.52

HbA1c Dictionary HbA1c Average Plasma Glucose (APG)* Interpretation Mono-S JDS/JSCC NGSP IFCC Sweden Japan US % % % mmol/mol mmol/L Normal Range and Action Limits 7.2 7.6 8.0 64 6.1 6.6 7.0 53 5.0 5.6 6.0 42 2.9 3.6 4.0 20 10.1 8.6 7.2 3.8 Change Therapy Target Therapy Upper Normal Lower Normal * From the DCCT study C. Weykamp

Jan 06 April 06 July06 Oct06 Jan07 Apr07 Jul07 Oct07 Patient Chart HbA1cmmol/mol (% NGSP) 64 (8.0%) . 53 (7.0%) 42 (6.0%) APG* mmol/L 10.1 . 8.6 7.2 Change Therapy Jan 06 April 06 July06 Oct06 Jan07 Apr07 Jul07 Oct07 Target Therapy Upper Normal C. Weykamp *From DCCT Study

Per 01-01-2011 moet de consensus uiterlijk ingevoerd zijn Per 01-01-2011 moet de consensus uiterlijk ingevoerd zijn. Per land zal bekeken worden hoe men dat gaat doen. Op korte termijn ronde-tafel conferentie met stake-holders als klinisch chemici, diabetologen, patientenvereniging, industrie en andere belanghebbenden. Isala Klinieken

Tot slot wil ik de volgende mensen bedanken voor hun bijdrage: Janine Slootstra, Erna Lenters, Cas Weykamp en de overige medewerkers van ERL. Bedankt voor u aandacht! Isala Klinieken