Ontwerp van klinische studies

Soorten klinische studies Klinische studies kunnen op verschillende manieren worden ontworpen: Niet-gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie Gerandomiseerde gecontroleerde studie Parallelle groepen 'Cross-over' Enkel- of dubbelblind Superioriteits- of non-inferioriteitsstudie Er zijn verschillende vormen van klinisch onderzoek. Maar in deze rubriek beperken we ons tot enkele daarvan: Niet-gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies – dit is onderzoek waarbij de deelnemers worden ingedeeld bij de behandeling via een methode die niet willekeurig is. De onderzoeker bepaalt en regelt de alternatieven. Gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies – dit is onderzoek waarbij de deelnemers willekeurig worden ingedeeld bij een van de verschillende behandelingen van het onderzoek. Deze klinische studies kunnen zijn: Parallelle groepen 'Cross-over' Enkelblind – een studie waarbij één partij (ofwel de onderzoeker ofwel de deelnemer) niet weet welke medicatie de deelnemer krijgt; ook wel eenzijdig geblindeerde studie genoemd. Dubbelblind – een klinische studie waarbij noch de deelnemende personen noch de onderzoek medewerkers weten welke deelnemers de experimentele behandeling krijgen en wie een placebo of vergelijkingsmiddel krijgen. Dubbelblinde klinische studies produceren objectieve resultaten, omdat de verwachtingen van de arts over het experimentele middel niet van invloed zijn op de uitkomst; ook wel dubbelzijdig geblindeerde studie genoemd. 2

Vergelijkingen In het ontwerp van een klinisch onderzoek kunnen verschillende soorten vergelijkingen worden opgenomen: Vergelijkende klinische onderzoeken die superioriteit bestuderen, laten zien dat het onderzoeksmiddel beter is dan het controlemiddel. Vergelijkende klinische onderzoeken die equivalentie bestuderen, laten zien dat het eindpunt vergelijkbaar is met het controlemiddel (niet slechter, niet beter). Vergelijkende klinische onderzoeken die non-inferioriteit bestuderen, laten zien dat het onderzoeksmiddel niet slechter is dan het controlemiddel. Klinische studies die dosis-responsrelaties bestuderen laten de parameters zien van verschillende doses zoals startdosis en maximale dosis. In het ontwerp van een klinisch onderzoek kunnen verschillende soorten vergelijkingen worden opgenomen: Wanneer een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie als doel heeft aan te tonen dat een behandeling beter is dan een andere, dan wordt er gewerkt met een statistische toets en heet de klinische studie een superioriteitsstudie. Vaak wordt een niet-significante superioriteitstoets verkeerd geïnterpreteerd als bewijs dat er geen verschil is tussen de twee behandelingen. Met statistische methoden kan hoogstens worden aangetoond dat ze gelijkwaardig zijn. Dit type studie wordt vaak gebruikt om de effectiviteit van een behandeling te toetsen in vergelijking met een placebo. In een equivalentiestudie heeft de statistische toets tot doel aan te tonen dat de twee behandelingen niet erg uiteenlopen in hun kenmerken. Deze klinische onderzoeken zijn ontworpen om aan te tonen dat een behandeling even effectief als een andere behandeling. Tot slot wordt een non-inferioriteitsstudie ontworpen om aan te tonen dat een behandeling in ieder geval niet (veel) slechter is dan een standaardbehandeling. Klinische studies waarin non-inferioriteit wordt vergeleken, worden vaak gebruikt voor werkzaamheidsonderzoeken. Het controlemiddel is dan een geneesmiddel dat al verkrijgbaar is. Dosis-responsstudies is klinisch onderzoek waarin wordt vastgesteld wat de optimale dosis van een geneesmiddel is. De dosis-respons van een geneesmiddel is van belang voor farmacologie, farmacokinetiek, toxicologie en klinische studie. Dosis-responsstudies kunnen deel uitmaken van een groter onderzoek om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen of om meer kennis te verwerven over een geneesmiddel dat zichzelf al heeft bewezen. Dosis-responsstudies bestuderen: De vorm en locatie van de dosis-responscurve De juiste startdosis De optimale strategieën voor individuele dosisaanpassingen De maximale dosis waarboven meer voordeel onwaarschijnlijk zou zijn 3

Randomisatie in klinische onderzoeken Randomisatie is het proces waarin een studiedeelnemer willekeurig wordt toegewezen aan een behandel- of controlegroep. Er worden verschillende methoden ingezet voor de randomisatie (gesloten enveloppen, computerreeksen, willekeurige getallen). Randomisatie bestaat uit twee onderdelen: genereren van een willekeurige reeks implementatie van de willekeurige reeks, bij voorkeur zodanig dat deelnemers zich niet bewust zijn van de reeks Wat is randomisatie? Randomisatie is het proces waarin iets willekeurig, bij toeval wordt gemaakt. Dat kan worden toegepast bij: Selectie van een willekeurige steekproef van een bevolking. Eenheden zonder volgorde toewijzen aan verschillende omstandigheden. In klinische onderzoeken verwijst randomisatie naar het proces waarin een studiedeelnemer wordt toegewezen aan een behandel- of controlegroep (of -arm) waarbij de indeling wordt bepaald door toeval. Deze procedure is in het leven geroepen om vertekening (‘bias’) te verminderen. De toewijzing (of indeling) kan worden gedaan op verschillende manieren door gebruik te maken van bijvoorbeeld enveloppen, willekeurige getallen, krasbladen, door de computer gemaakte reeksen en contact via stemcomputers. 4

Niet-gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken Deelnemers worden door de onderzoeker ingedeeld bij een behandel- of controlegroep. Controlegroepen in niet-gerandomiseerde klinische studies: Gelijktijdige controlegroepen: deelnemers wordt gematcht op basis van demografische gegevens. Historische controlegroepen: alle deelnemers ontvangen het te bestuderen middel; de resultaten worden vergeleken met ofwel het verleden van de patiënt (bijvoorbeeld een patiënt met een chronische ziekte) ofwel een eerdere gebruikte controlegroep. In een niet-gerandomiseerde klinische studie worden deelnemers ingedeeld bij een controle- of behandelarm via een methode die niet willekeurig is. De onderzoeker bepaalt en regelt de alternatieven. Toepassing van een niet-gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie is zinnig wanneer randomisatie onethisch zou kunnen zijn, of niet geschikt vanwege wettelijke of politieke belemmeringen of wanneer het niet praktisch is in termen van kosten en uitvoering. Er zijn veel verschillende niet-gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies die niet de juiste randomisatiestrategie toepassen (ook wel aangeduid als quasi-gerandomiseerde studies). Niet-gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies kunnen twee groepen bestuderen die niet strikt vergelijkbaar zijn. Echter, de controlegroepen die voor niet-gerandomiseerde klinische studies worden gebruikt kunnen verschillend zijn: Gelijktijdige controlegroepen: de deelnemers in de behandel- en controlegroep zijn gematcht op basis van demografische en andere kenmerken. Ze krijgen gelijktijdig een andere behandeling. Historische controlegroepen: de onderzoekers vergelijken uitkomsten van een groep deelnemers die een nieuwe behandeling krijgen (experimentele groep) met de uitkomsten van deelnemers die de standaardbehandeling kregen in een eerdere periode (controlegroep). 5

Gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken Deelnemers worden willekeurig verdeeld over behandel- en controlegroepen. Randomisatie neemt de kans op vertekening (‘bias’) weg. Er zijn verschillende soorten ontwerpen voor gerandomiseerde klinische onderzoeken: Factoriële klinische studies Afbouw onderzoeken (“withdrawal trials”) Klinische studies met parallelle groepen 'Cross-over'-studies Randomisatie is het proces waarin iets willekeurig, bij toeval wordt gemaakt. Dat kan worden toegepast bij: Selectie van een willekeurige steekproef van een bevolking; of eenheden zonder volgorde toewijzen aan verschillende omstandigheden. In klinisch onderzoek verwijst randomisatie naar het proces waarin een studiedeelnemer wordt toegewezen aan een behandel- of controlegroep (of -arm) waarbij de indeling wordt bepaald door toeval. Deze procedure is in het leven geroepen om vertekening (‘bias’) te verminderen. De toewijzing (of indeling) kan worden gedaan op verschillende manieren door gebruik te maken van bijvoorbeeld enveloppen, willekeurige getallen, krasbladen, door de computer gemaakte reeksen en contact via stemcomputers. Door de inclusiecriteria voor de studie is de toewijzing naar geslacht, leeftijd en gezondheidstoestand gelijkelijk verdeeld. Dit neemt de kans op subjectiviteit bij de indeling van deelnemers weg en zorgt meestal voor vergelijkbare groepen, hoewel het toevallige vertekening (‘bias’) niet helemaal kan wegnemen. Er zijn verschillende soorten gerandomiseerde klinische studies: Met een factoriële studie probeert men twee interventies te evalueren in vergelijking met een controlemiddel in één onderzoek. Elke deelnemer ontvangt twee verschillende geneesmiddelen: x en y; x en controlemiddel; y en controlemiddel; controlemiddel en controlemiddel. In afbouw onderzoeken (“withdrawal trials”) ontvangen deelnemers gedurende een bepaalde periode het onderzoeksmiddel, waarna ze worden gerandomiseerd voor het onderzoeksmiddel of een placebo (stopzetting van de actieve therapie). In klinische studies met parallelle groepen wordt elke deelnemer willekeurig ingedeeld bij een groep, en alle deelnemers in de groep krijgen een (of geen) interventie. In 'cross-over'-studies krijgt elke deelnemer in willekeurige volgorde in de loop van de tijd een (of geen) interventie. Op de volgende dia's bespreken we onderzoeken met parallelle groepen en onderzoeken met een 'cross-over'-opzet. 6

Onderzoeken met parallelle groepen Er is sprake van studies met parallelle groepen wanneer gedurende een studie twee behandelingen (A en B) zodanig worden gegeven dat de ene groep alleen A krijgt en de andere groep alleen B. Deelnemers worden ingedeeld (gerandomiseerd) bij verschillende studie-armen, maar in elke groep is het aantal ongeveer gelijk. Dan worden de statistische gemiddelden van elke groep vergeleken, en onverklaarde afwijkingen/verschillen (dit heet variabiliteit in de statistiek) worden toegeschreven aan verschillen (variatie) tussen patiënten (leeftijd, gewicht, ernst van de ziekte). De parallelle opzet is de meest gebruikte opzet voor klinische studies. Bij randomisatie van deelnemers moet echter wel rekening worden gehouden met enkele praktische overwegingen. Zo kunnen ontbrekende gegevens er in de loop van de tijd toe leiden dat sommige deelnemers niet worden meegenomen in de uiteindelijke analyse. 7

Evaluatie van studies met parallelle groepen Voordelen Problemen Kan worden gebruikt bij vrijwel elke ziekte Homogenisatie van de groepen (vooral bij gebruik van verschillende geografische locaties) Er kan met meerdere groepen tegelijkertijd worden gewerkt Groepen kunnen zich op andere locaties bevinden

'Cross-over'-studies (2 x 2) In een 'cross-over'-studie krijgen deelnemers een reeks verschillende behandelingen. Bijvoorbeeld: Patiënt X en Y komen via randomisatie in twee verschillende behandelgroepen terecht. Patiënt X ontvangt behandeling A gedurende de eerste periode van de studie; patiënt Y ontvangt behandeling B. Na afloop van de eerste periode is er een uitwasfase. Vervolgens krijgt patiënt X behandeling B gedurende de tweede periode van de studie terwijl patiënt Y behandeling A krijgt. Elke behandeling start op hetzelfde moment, en elke deelnemer (met een stabiele en chronische ziekte) fungeert als zijn/haar eigen controlegroep. De respons per patiënt op verschillende behandelingen wordt vergeleken; normaal gesproken is de variabiliteit in de respons minder dan de variabiliteit bij studies met parallelle groepen. Er zijn ook minder patiënten voor nodig, maar de studie moet wel langere tijd lopen. 9

Evaluatie van 'cross-over'-studies Voordelen Problemen Lage variantie (weinig verschillen) omdat de behandel- en controlegroep gelijk is (dezelfde persoon) Kan alleen worden gebruikt bij chronische ziekten omdat de behandelingen na elkaar worden ingezet Kan meerdere behandeling omvatten

'Matched pair'-studie Randomisatie is niet altijd een praktische of ethische manier om deelnemers bij een vergelijkingsgroep in te delen. De redenen liggen voor de hand; bijvoorbeeld omdat we mensen niet kunnen indelen bij het wel of niet dragen van een veiligheidsgordel als we het effect van veiligheidsgordels bij verkeersongelukken willen beoordelen. In dergelijke situaties wordt vaak de methode van 'matched pairs' toegepast. Deze opzet kan worden gebruikt wanneer het experiment slechts twee behandelscenario's kent en de deelnemers in paren kunnen worden gegroepeerd, gematcht met als doel zo vergelijkbaar mogelijk te zijn om de variabiliteit in de resultaten te reduceren. Dit koppelen (matchen) van paren wordt meestal toegepast bij vergelijkende observationele studies, waarbij de personen ofwel door eigen toedoen al zijn ingedeeld bij identificeerbare groepen (bijvoorbeeld dragers en niet-dragers van veiligheidsgordels) ofwel vaste, vooraf gedefinieerde kenmerken hebben die hun groepslidmaatschap bepalen (bijvoorbeeld mannen en vrouwen). Het grootste voordeel van matching is dat vertekeningen (‘bias’) als gevolg van groepsverschillen in de uitgangssituatie tot het minimale beperkt blijven, waardoor er in de groepsvergelijkingen minder variabiliteit en meer precisie is. Voordelen: Er wordt minder variabiliteit gevonden in de resultaten, en het is toepasbaar bij de meeste ziekten. Problemen: Omdat wordt uitgegaan van vergelijkbaarheid binnen de geselecteerde groepen moet de onderzoeker oog houden voor factoren die de resultaten zouden kunnen beïnvloeden. 11

Randomisatie met behulp van stratificatie Stratificatie zorgt voor evenwichtige verdeling binnen elke combinatie. Onderzoeken kunnen gestratificeerd zijn op basis van meer dan één factor, bijvoorbeeld leeftijd en geslacht. Algemene stratificatiefactoren zijn locatie, leeftijdsgroepen, eerdere blootstelling, geslacht en manier van leven.  Rokers Niet-rokers Aantal deelnemers Willekeurige arm/groep 001 A 003 B 002 005 004 006 Normaal gesproken zouden patiënten willekeurig bij een behandelgroep worden ingedeeld, en hoewel hierbij het algehele evenwicht in stand blijft kan het leiden tot onbalans in subgroepen. Als bijvoorbeeld de meerderheid van de patiënten die het geneesmiddel krijgen man is, of roker, kan de statistische bruikbaarheid (het nut) van de studie afnemen. De traditionele methode om dit probleem te vermijden is dat deelnemers worden gestratificeerd op basis van een aantal factoren (bijv. leeftijd of rokers en niet-rokers) en dat voor elke groep een afzonderlijke randomisatielijst wordt gebruikt. Elke randomisatielijst zou zo moeten worden opgesteld dat er na elk blok van een aantal patiënten evenveel patiënten in elke behandelgroep zitten. 12

Randomisatie met behulp van clustersteekproeven Geschikte geografische gebieden vinden (verzorgingsgebied, stad, land enz.). Een aantal van deze geografische gebieden willekeurig kiezen. Voor elk van deze gekozen geografische gebieden een proportionele substeekproef kiezen uit de leden van de studiepopulatie in dat gebied. Deze substeekproeven samenvoegen tot één steekproef. Werken met een clustersteekproef is een steekproefmethode die wordt gebruikt wanneer er sprake is van ‘natuurlijke’ maar betrekkelijk homogene groepen in een populatie. Bij deze methode wordt de totale populatie verdeeld in die groepen (of clusters) en wordt er uit de groepen één willekeurige steekproef geselecteerd. Vervolgens wordt de vereiste informatie verzameld binnen elke geselecteerde groep. Dit kan worden gedaan voor elk element in deze groepen. De populatie binnen een cluster is idealiter zo heterogeen mogelijk. Elke cluster moet een weerspiegeling in het klein zijn van de totale populatie. Deze vorm van steekproeven is vaak nuttig voor vraaggesprekken, maar zou ook nuttig kunnen zijn voor klinische studies als er meerdere ziekenhuizen of praktijken zijn die kunnen meedoen aan het onderzoek. 13