Speciale populaties

Welke groepen worden gedefinieerd als speciale populaties? Voor sommige groepen in de algehele populatie kan binnen het klinische ontwikkelingsproces een speciaal onderzoek nodig zijn. ouderen patiënten met excretieproblemen (problemen met verwijdering van een geneesmiddel uit het lichaam) zwangere vrouwen vrouwen die borstvoeding geven kinderen etnische subgroepen Voor deze groepen kunnen unieke overwegingen voor de baten-risicobeoordeling gelden of een andere dosis of behandelschema. Voor sommige groepen in de algehele bevolking kan tijdens de klinische ontwikkeling een speciaal onderzoek nodig zijn. Dit kan zijn omdat: er unieke overwegingen voor de baten-risicobeoordeling gelden tijdens de geneesmiddelenontwikkeling; zij naar verwachting gebruik zullen maken van de dosis of het schema. 

Ouderen Het gebruik van geneesmiddelen in deze populatie vereist speciale overwegingen vanwege: het frequente optreden van onderliggende ziekten; het gelijktijdige gebruik van andere geneesmiddelen en het hiermee samenhangende risico van geneesmiddelinteracties. Oudere patiënten hebben veel vaker meerdere ziekten en worden met meerdere geneesmiddelen behandeld. Om de baten-risicoverhouding te beoordelen van een geneesmiddel dat bij ouderen gebruikt gaat worden, moeten oudere patiënten dan ook in klinische onderzoeken vertegenwoordigd zijn. Farmacokinetiek Het merendeel van de erkende belangrijke verschillen tussen jongere en oudere patiënten zijn farmacokinetische verschillen. Deze hebben vaak te maken met een verminderde excretie (door nier- of leverproblemen) of interacties tussen geneesmiddelen. Het is belangrijk te achterhalen of het farmacokinetische gedrag van de verbinding bij oudere patiënten wel of niet afwijkt van dat bij jongere volwassenen.   Farmacodynamische of ‘dosis-respons’-onderzoeken Het aantal leeftijdgerelateerde farmacodynamische verschillen (d.w.z. sterkere of zwakkere therapeutische respons, of bijwerkingen) dat tot nu toe is ontdekt, is klein. Daarom is het niet nodig om standaard dosisresponsonderzoeken of andere farmacodynamische onderzoeken uit te voeren bij oudere patiënten. In bepaalde situaties worden echter afzonderlijke onderzoeken aanbevolen, bijvoorbeeld voor kalmerende middelen/slaapmiddelen en andere psychoactieve geneesmiddelen of geneesmiddelen met belangrijke effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS).

Ouderen Niet alle potentiële verschillen die bij ouderen kunnen optreden, kunnen uit populaties van niet-ouderen worden voorspeld. Het kan hierbij gaan om verschillen in: farmacokinetiek – wat het lichaam doet met het geneesmiddel; farmacodynamiek – wat het geneesmiddel doet met het lichaam; interacties tussen het geneesmiddel en bestaande ziekten; interacties tussen het onderzochte geneesmiddel en andere geneesmiddelen die de patiënt inneemt; klinische respons – het effect van het geneesmiddel op de ziekte. Oudere patiënten hebben veel vaker meerdere ziekten en worden met meerdere geneesmiddelen behandeld. Om de baten-risicoverhouding te beoordelen van een geneesmiddel dat bij ouderen gebruikt gaat worden, moeten oudere patiënten dan ook in klinische onderzoeken vertegenwoordigd zijn. Farmacokinetiek Het merendeel van de erkende belangrijke verschillen tussen jongere en oudere patiënten zijn farmacokinetische verschillen. Deze hebben vaak te maken met een verminderde excretie (door nier- of leverproblemen) of interacties tussen geneesmiddelen. Het is belangrijk te achterhalen of het farmacokinetische gedrag van de verbinding bij oudere patiënten wel of niet afwijkt van dat bij jongere volwassenen.   Farmacodynamische of ‘dosis-respons’-onderzoeken Het aantal leeftijdgerelateerde farmacodynamische verschillen (d.w.z. sterkere of zwakkere therapeutische respons, of bijwerkingen) dat tot nu toe is ontdekt, is klein. Daarom is het niet nodig om standaard dosisresponsonderzoeken of andere farmacodynamische onderzoeken uit te voeren bij oudere patiënten. In bepaalde situaties worden echter afzonderlijke onderzoeken aanbevolen, bijvoorbeeld voor kalmerende middelen/slaapmiddelen en andere psychoactieve geneesmiddelen of geneesmiddelen met belangrijke effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS).

Patiënten met excretieproblemen Mensen die moeite hebben het geneesmiddel uit hun lichaam te verwijderen door nier- of leverproblemen. Om bij deze patiënten de effecten van het geneesmiddel waar te nemen zijn specifieke farmacokinetische onderzoeken nodig. In deze onderzoeken moeten oudere patiënten zijn opgenomen of jongere patiënten met excretieproblemen. Farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met nierproblemen:   Een nierfunctiestoornis hangt samen met het stijgen van de leeftijd maar kan ook bij jongere patiënten optreden. Als algemeen principe geldt dan ook dat geneesmiddelen die voornamelijk door de nieren worden uitgescheiden, moeten worden onderzocht om de effecten vast te stellen van een veranderde nierfunctie op de farmacokinetiek van de middelen. Om deze informatie te verkrijgen moeten in onderzoeken oudere patiënten worden opgenomen. Als alternatief kan de informatie worden verkregen van jongere deelnemers met een nierfunctiestoornis. Farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverproblemen: Geneesmiddelen die worden afgebroken en/of worden uitgescheiden door de lever, of die werkzame metabolieten hebben, kunnen speciale problemen veroorzaken in geval van een leverfunctiestoornis bij ouderen. Farmacokinetische onderzoeken moeten ook bij oudere patiënten worden uitgevoerd of bij jongere mensen met een leverfunctiestoornis.

Zwangere vrouwen In het algemeen moeten zwangere vrouwen worden uitgesloten van klinische onderzoeken wanneer het geneesmiddel niet bedoeld is voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze het geneesmiddel gebruikt, moet de behandeling worden stopgezet (op voorwaarde dat dit veilig is). Belangrijk!! Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze het geneesmiddel gebruikt, moet de behandeling worden stopgezet (op voorwaarde dat dit veilig is). Voor klinische onderzoeken waarin vrouwen worden opgenomen omdat het geneesmiddel bedoeld is voor gebruik tijdens de zwangerschap geldt dat: onderzoeken naar reproductietoxiciteit (giftig voor de voortplanting) standaard zijn; er speciale aandacht moet worden besteed aan deze onderzoeken voordat zwangere vrouwen in klinische onderzoeken worden opgenomen. Het is zeer belangrijk dat de zwangerschap, de foetus en het kind in de tijd worden gevolgd. De onderzoeken omvatten: onderzoeken naar reproductietoxiciteit bij vrouwen – onderzoeken waarin wordt gekeken naar het risico van schade aan de voortplantingsorganen de standaardreeks genotoxiciteitstests – onderzoeken waarin wordt gekeken naar het effect op genen.

Zwangere vrouwen Er moet speciale aandacht worden besteed aan onderzoeken naar reproductietoxiciteit voordat zwangere vrouwen in klinische onderzoeken worden opgenomen. Voor klinische onderzoeken waarin vrouwen worden opgenomen omdat het geneesmiddel bedoeld is voor gebruik tijdens de zwangerschap, is het belangrijk dat het volgende in de tijd wordt gevolgd: zwangerschap, foetus en kind. Belangrijk!! Als een vrouw zwanger wordt terwijl ze het geneesmiddel gebruikt, moet de behandeling worden stopgezet (op voorwaarde dat dit veilig is). Voor klinische onderzoeken waarin vrouwen worden opgenomen omdat het geneesmiddel bedoeld is voor gebruik tijdens de zwangerschap geldt dat: onderzoeken naar reproductietoxiciteit standaard zijn; er speciale aandacht moet worden besteed aan deze onderzoeken voordat zwangere vrouwen in klinische onderzoeken worden opgenomen. Het is zeer belangrijk dat de zwangerschap, de foetus en het kind in de tijd worden gevolgd. De onderzoeken omvatten: onderzoeken naar reproductietoxiciteit bij vrouwen – onderzoeken waarin wordt gekeken naar het risico van schade aan de voortplantingsorganen de standaardreeks genotoxiciteitstests – onderzoeken waarin wordt gekeken naar het effect op genen.

Vrouwen die borstvoeding geven In sommige gevallen wordt het geneesmiddel (of de metabolieten ervan) in de moedermelk uitgescheiden en dit moet worden onderzocht. Wanneer vrouwen die borstvoeding geven, deelnemen aan klinische onderzoeken, moeten hun kinderen worden gemonitord op de effecten van het geneesmiddel. Uitscheiding van het geneesmiddel (of de metabolieten ervan) in de moedermelk moet waar van toepassing worden onderzocht. Wanneer moeders die borstvoeding geven deelnemen aan klinische onderzoeken, moeten hun kinderen worden gemonitord op de effecten van het geneesmiddel.

Kinderen Kinderen vormen een bijzonder kwetsbare populatie; klinische onderzoeken met kinderen moeten daarom worden uitgevoerd onder omstandigheden die voor elke leeftijdscategorie de best mogelijk bescherming bieden. Leeftijdscategorieën worden als volgt gedefinieerd: te vroeg geboren pasgeborenen (geboren voor een zwangerschapsduur van 37 weken); voldragen pasgeborenen (0 tot 27 dagen); zuigelingen en peuters (28 dagen tot 23 maanden); kinderen (2 tot 11 jaar); adolescenten (12 tot 16/18 jaar, afhankelijk van de regio). Er bestaat behoefte aan klinische onderzoeken met kinderen om de voor hen beschikbare behandeling te verbeteren. Kinderen vormen een kwetsbare populatie – ze verschillen van volwassenen in ontwikkeling, fysiologie en psychologie. Wetenschappelijk onderzoek gerelateerd aan leeftijd en ontwikkeling is daarom belangrijk voor hun voordeel gerelateerd aan de behandeling.   Geneesmiddelen voor kinderen moeten wetenschappelijk worden getest voordat ze op grote schaal worden gebruikt. Dit kan alleen worden bereikt door te zorgen dat geneesmiddelen die waarschijnlijk een aanzienlijke klinische waarde voor kinderen hebben, op alle aspecten worden onderzocht. De klinische onderzoeken die hiervoor nodig zijn, moeten worden uitgevoerd onder omstandigheden die de best mogelijke bescherming bieden voor de deelnemende kinderen. De omvang van de noodzakelijke onderzoeken hangt af van de actuele kennis van het geneesmiddel. Het hangt ook af van of gegevens van onderzoeken bij volwassenen en kinderen van andere leeftijdsgroepen kunnen worden geëxtrapoleerd naar de nieuwe leeftijdsgroep. Sommige geneesmiddelen kunnen al vanaf de vroege stadia van geneesmiddelenontwikkeling bij kinderen worden gebruikt, maar een geneesmiddel dat naar verwachting bij kinderen gebruikt gaat worden, moet in de betreffende leeftijdsgroep worden onderzocht. Wanneer bij klinische ontwikkeling ook onderzoeken met kinderen moeten worden uitgevoerd, is het gewoonlijk passend met oudere kinderen te beginnen voor het onderzoek wordt uitgebreid naar jongere kinderen en dan zuigelingen. Wanneer pediatrische patiënten in klinische onderzoeken worden opgenomen, zijn veiligheidsgegevens afkomstig van eerder opgedane ervaring bij volwassenen. Deze ervaring moet in het algemeen beschikbaar zijn voordat klinische onderzoeken met kinderen van start gaan. De geschiktheid en uitgebreidheid van gegevens afkomstig van volwassenen moeten per geval worden beoordeeld. Het is mogelijk dat er geen uitgebreide ervaring bij volwassenen is opgedaan voordat kinderen aan het middel worden blootgesteld, bijvoorbeeld geneesmiddelen die alleen voor kinderen zijn bedoeld. Voordat kinderen in klinische onderzoeken worden opgenomen, moet het volgende zijn afgerond: toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses met een geschikte looptijd bij volwassen dieren, vaststelling van de standaard farmacologische veiligheidsinformatie en afronding van de standaardreeks genotoxiciteitstests – onderzoeken waarin wordt gekeken naar het effect op genen. Al vroeg in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen moet een pediatrisch onderzoeksplan (PIP) worden ingediend om te zorgen dat de betreffende ontwikkelingsonderzoeken ook bij kinderen worden uitgevoerd. De opzet van werkzaamheidsonderzoeken bij de pediatrische populatie is in wezen gelijk aan die voor volwassenen. Voor middelen die waarschijnlijk niet bij kinderen gebruikt gaan worden (bijvoorbeeld geneesmiddelen voor patiënten met Alzheimer), kan het Paediatric Committee een vrijstelling toekennen zodat er geen pediatrische onderzoeken hoeven te worden uitgevoerd.

Kinderen Voordat er kinderen in klinische onderzoeken worden opgenomen, moeten er veiligheidsgegevens van volwassenen beschikbaar en beoordeeld zijn. Voor onderzoeken met kinderen is het gewoonlijk correct met oudere kinderen te beginnen voordat het onderzoek wordt uitgebreid naar jongere kinderen en vervolgens naar zuigelingen. De organisatie die een geneesmiddel ontwikkelt, moet ruim op tijd het verplichte pediatrische onderzoeksplan (PIP) indienen om te zorgen dat het geneesmiddel op juiste wijze voor kinderen kan ontwikkeld.

Etnische groepen/regio’s Verschillen in etnische factoren zouden de werkzaamheid of veiligheid van het geneesmiddel in de populatie kunnen veranderen. Er kan een beperkte hoeveelheid klinische gegevens moeten worden verkregen in ‘overbruggende onderzoeken’. Inzicht in de kenmerken van een geneesmiddel bepaalt welke soort overbruggende onderzoeken er in etnische subgroepen of verschillende regio’s nodig zijn. Farmacokinetische, farmacodynamische en therapeutische effecten kunnen door etnische factoren worden beïnvloed. Het type van het betreffende geneesmiddel, de indicatie ervan evenals de leeftijd en/of het geslacht van een patiënt kunnen van invloed zijn op de manier waarop etnische factoren het effect van een geneesmiddel veranderen. Hoewel etnische verschillen binnen populaties kunnen leiden tot verschillen in veiligheid, werkzaamheid, dosering of toedieningsschema van een geneesmiddel, hebben veel geneesmiddelen binnen regio’s vergelijkbare kenmerken en effecten. Uitgebreide herhaling van klinische beoordeling voor elke verbinding kan de beschikbaarheid van nieuwe therapieën vertragen en zorgen voor een onnodige verspilling van middelen voor geneesmiddelenontwikkeling.   Zodra een set klinische gegevens aan de wettelijke vereisten van een nieuwe regio voldoet, is de enige overblijvende kwestie met betrekking tot de acceptatie van de buitenlandse klinische gegevens of ze kunnen worden geëxtrapoleerd (geprojecteerd) naar de populatie van de nieuwe regio. De toezichthoudende instantie of de sponsor van het onderzoek kan bang zijn dat verschillen in etnische factoren de werkzaamheid of veiligheid van het geneesmiddel in de populatie in de nieuwe regio kunnen veranderen. Als dat het geval is, moet de sponsor mogelijk een beperkte hoeveelheid klinische gegevens genereren in de nieuwe regio om de klinische gegevens tussen beide regio’s te extrapoleren of te ‘overbruggen’. Karakterisering van een geneesmiddel volgens de potentiële impact van etnische factoren op de farmacokinetische, farmacodynamische en therapeutische effecten van het middel kan zinvol zijn om te beslissen welk type overbruggend onderzoek in de nieuwe regio nodig is. Door de volgende eigenschappen van een verbinding is deze gevoeliger voor etnische factoren: verschillen in tijd of dosis kunnen voortkomen uit factoren gerelateerd aan absorptie, metabolisme, binding en uitscheiding; een steile farmacodynamische curve voor zowel werkzaamheid als veiligheid binnen het bereik van de aanbevolen dosis en het toedieningsschema – d.w.z. dat een kleine verandering in de dosis resulteert in een grote verandering van het effect; een smal therapeutisch dosisbereik, d.w.z. er is niet veel ruimte tussen een potentieel ‘veilige en effectieve’ dosis en een ‘toxische’ dosis; sterke omzetting (metabolisering), met name via een enkele route, waardoor de kans op interacties tussen geneesmiddelen toeneemt; genetische modificaties resulterend in enigszins verschillende versies van een enzym, kunnen de omzetting door dit enzym beïnvloeden; toediening als pro-geneesmiddel (onwerkzaam geneesmiddel dat door omzetting wordt geactiveerd), met het potentieel voor verschillen in hoe het wordt omgezet binnen etnische groepen; sterk variatie tussen proefpersonen wat betreft ‘biologische beschikbaarheid’, d.w.z. de hoeveelheid van de dosis van een geneesmiddel die in de bloedstroom terechtkomt; lage biologische beschikbaarheid, dus gevoeliger voor effecten door absorptie door voedingsstoffen; grote kans op gebruik met meerdere andere geneesmiddelen; grote kans op oneigenlijk gebruik, bijvoorbeeld pijnstillers en kalmerende middelen.