klinisch geneticus VUMC Cardio-Facio-Cutaan S versus Noonan S en Costello S Guus Lachmeijer klinisch geneticus VUMC GLA 14-4-2012

Patienten geschiedenis FLEUR geboren 10 april 2003 GLA 14-4-2012

FLEUR Zwangerschap: Veel vruchtwater Bevalling: Termijn: 37+1 weken, Start: Apgar Scores 8-9 Gewicht: 3700 gr. (97e percentiel) Oedemateus Neonatale periode: Voedingsproblemen => sondevoeding Pulmonalisstenose en milde hypertrofische cardiomyopathie Verwijzing: Noonan Syndroom ? GLA 14-4-2012

FLEUR 7 maanden Lengte - 1.5 SD Gewicht - 0.5 SD Hoofdomtrek - 2 SD F. H. 10-04-2003 Lengte - 1.5 SD Gewicht - 0.5 SD Hoofdomtrek - 2 SD Haemangioom Kussentjes op Hand- en voetrug Ruime huid GLA 14-4-2012

FLEUR 7 maanden Plat achterhoofdje Spaarzame wenkbrauwen Downslant ogen ↑ oogafstand Kleine neus Bol neuspuntje Laag geïmplanteerde oren Gegroefd philtrum Cupido boog lippen Geen webbing nek Normaal borstbeen ↑ Tepelafstand Hypotonie (slap) Groei en ontwikkeling : ? GLA 14-4-2012

FLEUR 7 maanden Werdiagnose: - Mogelijk Noonan Syndroom DNA-analyse PTPN11- gen: Geen mutatie GLA 14-4-2012

FLEUR 14 maanden Lengte - 2 SD Gewicht - 1 SD Hoofdomtrek - 2 SD Iets diepe handlijnen Droge, rode schilferende huid Spaarzaam krullend haar GLA 14-4-2012

FLEUR 14 maanden Geen wenkbrauw beharing Spaarzame oogharen Hoog voorhoofd, bitemporaal vernauwing GLA 14-4-2012

FLEUR Ontwikkeling? 14 maanden Differentiaal diagnose: Costello S? - CFC S - Noonan S I. van der Burgt: Noonan S CFC S - Costello S minder waarschijnlijk Ontwikkeling? GLA 14-4-2012

Kavamura MI et al, AJMG 2002;112:12-16 CFC-index CFCindex=F1X1 +F2X2+.....F82X82 Distributie CFCindex (n=54) 68%: mean + 1SD = 12.1-17.3 95%: mean + 2 SD = 9.5 -19.9 99%: mean + 3 SD = 6.9 -22.5 CFCindex: 11 (-1,5SD) n=54 CFC patiënts Kavamura MI et al, AJMG 2002;112:12-16 GLA 14-4-2012

FLEUR 2 jaar en 1 maand Lengte - 2.5 SD Gewicht 0 SD Hoofdomtrek - 1 SD Ontwikkelingsachterstand Spreekt 4 woorden Loopt met ondersteuning Nog steeds voedingsproblemen Motorische achterstand 0,5 -1 jaar Mentale achterstand  test: 2 - 4 maanden GLA 14-4-2012

FLEUR 2 jaar en 1 maand Rode schilferende huid wenkbrauwen en wangen Droge huid over hele lichaam Vroege doorbraak tanden Wijd uiteen staande tanden Brede handjes Spaarzaam krullend haar Dunne nagels, normaal groeiend FLEUR 2 jaar en 1 maand GLA 14-4-2012

FLEUR 2 jaar en 1 maand Differentiaal diagnose: CFC S - Noonan S - Costello S minder waarschijnlijk Bloedingsneiging? Nee Dermatoloog: Huiadafwijkingen passend bij CFC S GLA 14-4-2012

FLEUR 3 jaar Lengte - 1,5 SD Gewicht 0 SD Hoofdomtrek - 1,5 SD Motorische achterstand: significant maar wel progressie Mentale achterstand: Matig tot ernstig (nu ZMLK) Zelf-mutilatie Slaapproblemen GLA 14-4-2012

FLEUR 3 jaar, 6 maanden GLA 14-4-2012

FLEUR 4 jaar, 3 maanden Differentiaal diagnose: CFC S DNA-analyse BRAF-gene: Mutatie c. 1741 A>G p. N581D GLA 14-4-2012

Noonan Costello CFC Gezicht + ++ - Huid Haar +/- Hart Zwangerschap Relatief groot hoofd, hoog voorhoofd + Downslant ogen ↑ Oogafstand (hypertelorisme) Laagstaande oren, dikke oorschelpjes ++ Diep philtrum - Cupido boog bovenlip Huid Hyperkeratose, ↓ wimpers en wenkbrauwen Papels om de mond, hyperpigmentatie Caverneuze hemangiomen Diepe hand en voetlijnen Haar Spaarzaam krullend haar +/- Hart PS, HCM, ritmestoornissen, ASD, VSD Zwangerschap ↑ Nekplooi, veel vruchtwater Geboorte/Groei Hoog geb.gewicht, daarna groei ↓ Neurologisch Voedingsproblemen, hypotonie Epilepsie Mentale retardatie +/++ GLA 14-4-2012

Noonan Syndroom ? Noonan Syndroom GEN: PTPN11 (50%), SOS1 (12%), Gezicht: Downslant vd ogen, ptosis, hypertelorisme Lage neusbrug Vrij diep philtrum Laagstaande oren, dikke helix Korte hals, webbing Lage haargrens i/d nek Borstkas: Pectus excavatum,  tepelafstand Hart: Pulmonalis stenose, HCM, ASD,VSD ECGafw ZwSchap: ↑ nekplooi, veel vruchtwater Geboorte: Hydrops/oedeem Groei: Hoog geboortegewicht, later p5 Neonataal: Voedingsproblemen Neurolog.: Hypotonie Hematol.: Stollingsafwijkingen MR: Nooit ernstig, grote variabiliteit Diversen: Nierafw, cryptorchisme, lymfatische afw GEN: PTPN11 (50%), SOS1 (12%), RAF1 (10%), KRAS (<5%), NRAS (4pt), (BRAF (<2%), MEK1(<2%), (SHOC2)) Autosomaal dominant GLA 14-4-2012

Costello Syndroom ? Costello Syndroom GEN: HRAS Autosomaal dominant Gezicht: Downslant vd ogen Laagstaande oren Perinasale papula Volle, ronde mond Vergroving Huid: Losse huid, diepe hand- en voetlijnen diffuse hyperpigmentatie Haar: Spaarzaam krullerig Hart: Pulmonalisstenose, HCM ASD, ritmestoornissen ZwSchap: ↑ nekplooi, veel vruchtwater Geboorte: Hoog geboortegewicht, later groeiachterstand Neonataal en >: Voedingsproblemen Neurologisch: hypotonie Gewrichten: Hypermobiel MR: matig tot ernstig Tumorrisico: 15% GEN: HRAS Autosomaal dominant GLA 14-4-2012

CFC Syndroom ? GEN: BRAF 75% MEK1 MEK2 ~25% KRAS <2% Autosomaal dominant CFC Syndroom Gezicht: Hoog voorhoofd, relatief grote hoofdomtrek, bitemporaal smaller Downslant vd ogen, ptosis, hypertelorisme Lage neusbrug, laagstaande oren, dikke oorschelp, korte hals, webbing Cupido vorm van de bovenlip Huid: Hyperkeratose, hemangiomen, droge huid, lymfeoedeem Haar: Spaarzaam, krullerig, breekbaar, wimpers/wenkbrauwen afwezig/ dun Hart: Pulmonalis stenose, ASD, HCM Skelet: pectus, scoliose Zwangerschap: ↑ nekplooi, Veel vruchtwater, vroeggeboorte Geboorte: Hoog geboortegewicht, later groeiachterstand Neurologisch: Voedingsproblemen, hypotonie, epilepsie MR/ gedrag: Matig tot ernstig, aanraken niet prettig Diversen: Cryptorchisme, nierafw., scheelzien, nystagmus, oogzenuwafw. hersenafw. GLA 14-4-2012

Noonan Costello CFC Gezicht + ++ - Huid Haar +/- Hart Zwangerschap Relatief groot hoofd, hoog voorhoofd + Downslant ogen ↑ Oogafstand (hypertelorisme) Laagstaande oren, dikke oorschelpjes ++ Diep philtrum - Cupido boog bovenlip Huid Hyperkeratose, ↓ wimpers en wenkbrauwen Papels om de mond, hyperpigmentatie Caverneuze hemangiomen Diepe hand en voetlijnen Haar Spaarzaam krullend haar +/- Hart PS, HCM, ritmestoornissen, ASD, VSD Zwangerschap ↑ Nekplooi, veel vruchtwater Geboorte/Groei Hoog geb.gewicht, daarna groei ↓ Neurologisch Voedingsproblemen, hypotonie Epilepsie Mentale retardatie +/++ GLA 14-4-2012

Noonan Costello CFC Gezicht + ++ - Huid Haar +/- Hart Zwangerschap Relatief groot hoofd, hoog voorhoofd + Downslant ogen ↑ Oogafstand (hypertelorisme) Laagstaande oren, dikke oorschelpjes ++ Diep philtrum - Cupido boog bovenlip Huid Hyperkeratose, ↓ wimpers en wenkbrauwen Papels om de mond, hyperpigmentatie Caverneuze hemangiomen Diepe hand en voetlijnen Haar Spaarzaam krullend haar +/- Hart PS, HCM, ritmestoornissen, ASD, VSD Zwangerschap ↑ Nekplooi, veel vruchtwater Geboorte/Groei Hoog geb.gewicht, daarna groei ↓ Neurologisch Voedingsproblemen, hypotonie Epilepsie Mentale retardatie +/++ GLA 14-4-2012

CFC syndroom Reynolds et al., AJMG - 8 patiënten 2011 Allanson et al., AJMG - Nu > 185 patiënten gepubliceerd ( > 300 wereldwijd) Meer niet gepubliceerde patiënten bekend bij CFC-international (fam support groep) Altijd nieuw ontstane mutaties (BRAF, MEK1, MEK2 en (KRAS)-gen) 10-30% geen mutaties gevonden GLA 14-4-2012

“Rasopathieën” GLA 14-4-2012

CFC syndroom,herhalingskans Broertjes/ zusjes Laag: < 1% - nieuwe mutatie bij CFC-patiënt Kinderen van CFC-patient 50 % - Autosomaal dominante overerving GLA 14-4-2012

CFC syndroom, Follow-up Gehoor Jaarlijkse evaluatie Hart Uitgangs onderzoek, daarna periodieke controles OK: Antibiotica profylaxe?, ritmestoornissen? HCM? Neurologisch Periodieke neurologische controles (MRI/ EEG op indicatie) Maag/Darm Controles/ behandeling van reflux, voedingsproblemen UitgangsECHO buikorganen Ogen Periodieke controles/ behandeling Skelet Periodieke controles op scoliose Hormonaal Controle groei en vroegtijdige puberteit (GH op indicatie) Huid Op indicatie periodieke controles/ behandeling Ontwikkeling Ergotherapie, Fysiotherapie, Logopedie GLA 14-4-2012

www.cfcsyndrome.org/ GLA 14-4-2012

GLA 14-4-2012