De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Methodologie van Clinical trials Luc Smits PhD Capaciteitsgroep Epidemiologie, UM.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Methodologie van Clinical trials Luc Smits PhD Capaciteitsgroep Epidemiologie, UM."— Transcript van de presentatie:

1 Methodologie van Clinical trials Luc Smits PhD Capaciteitsgroep Epidemiologie, UM

2 Eerste clinical trial James Lind: “A Treatise of the Scurvy in Three Parts” (1753) James Lind: “A Treatise of the Scurvy in Three Parts” (1753) Scurvy = scheurbuik Scurvy = scheurbuik Zwellingen en bloedingen van het tandvlees en bloedingen aan de benen, fataal indien onbehandeld Zwellingen en bloedingen van het tandvlees en bloedingen aan de benen, fataal indien onbehandeld

3 Eerste clinical trial (2) 12 patiënten, 6 experimentele behandelingen: 12 patiënten, 6 experimentele behandelingen: Cider Cider Zwavelzuurhoudend drankje Zwavelzuurhoudend drankje Azijn Azijn Zeewater Zeewater Laxerend drankje Laxerend drankje Sinaasappels en citroenen Sinaasappels en citroenen

4 Eerste clinical trial (3) “The most sudden and visible good effects were perceived from the use of oranges and lemons, one of those who had taken them being at the end of six days fit for duty. The other was appointed nurse to the rest of the sick.” “The most sudden and visible good effects were perceived from the use of oranges and lemons, one of those who had taken them being at the end of six days fit for duty. The other was appointed nurse to the rest of the sick.”

5 Eerste clinical trial (4) Eerste gerandomiseerde trial: 1948 Eerste gerandomiseerde trial: 1948 Eerste gerandomiseerde placebo- gecontroleerde trial: 1950 Eerste gerandomiseerde placebo- gecontroleerde trial: 1950 Vanaf midden jaren ‘50: verdere ontwikkeling methodologie clinical trials Vanaf midden jaren ‘50: verdere ontwikkeling methodologie clinical trials

6 Inhoud presentatie Validiteitsproblemen niet-experimenteel interventie- onderzoek Validiteitsproblemen niet-experimenteel interventie- onderzoek Medicijn X en buikpijn Medicijn X en buikpijn Randomisatie Randomisatie Blindering Blindering “Intention to treat” principe “Intention to treat” principe Samenvatting resultaten Samenvatting resultaten Precisie: p-waarde of betrouwbaarheidsinterval? Precisie: p-waarde of betrouwbaarheidsinterval? Interim analyse Interim analyse

7 Gerandomiseerde clinical trial (RCT) Trial = experiment Trial = experiment Ondervangt validiteitsproblemen van niet- experimenteel (“observationeel”) onderzoek naar het effect van interventies Ondervangt validiteitsproblemen van niet- experimenteel (“observationeel”) onderzoek naar het effect van interventies  geeft best mogelijke evidence  geeft best mogelijke evidence

8 Validiteitsproblemen bij niet- experimenteel onderzoek VOORBEELD: Medicijn X en Buikpijn Vraagstelling: Wat is het effect van X (eenmalig toegediend) bij patiënten met buikpijn op de pijnklachten, 4 uur na toediening?

9 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn Observationele studie, N=40 20 patiënten met buikpijn kregen X 20 patiënten met buikpijn kregen X Aan 20 andere patiënten met buikpijn werd geen medicijn gegeven Aan 20 andere patiënten met buikpijn werd geen medicijn gegeven X: Bij 15 patiënten was buikpijn binnen 4 uur weg X: Bij 15 patiënten was buikpijn binnen 4 uur weg Geen X: Bij 10 patiënten was buikpijn binnen 4 uur weg Geen X: Bij 10 patiënten was buikpijn binnen 4 uur weg

10 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn (2) DUS… X werkzaam tegen buikpijn…!? X werkzaam tegen buikpijn…!?

11 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn (3) Verantwoordelijk voor waargenomen beloop (wb): Natuurlijk beloop (nb) Natuurlijk beloop (nb) Externe factoren (ef) Externe factoren (ef) Jomanda-effect (placebo-effect) Jomanda-effect (placebo-effect) Gedragsverandering naast medicatie (“advies: rustig aan doen”) Gedragsverandering naast medicatie (“advies: rustig aan doen”) Waarnemingsfout (wf) Waarnemingsfout (wf) Patiënt Patiënt Arts Arts Farmacologisch effect van X (fe) Farmacologisch effect van X (fe)

12 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn (4) Medicijngroep: wb x = nb x + ef x + wf x + fe x Controlegroep: wb c = nb c + ef c + wf c wb x - wb c = (nb x – nb c ) + (ef x - ef c ) + (wf x - wf c ) + fe x We zijn geïnteresseerd in : wb x - wb c = fe x

13 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn (5) Dan moet gelden dat (nb x – nb c ) + (ef x - ef c ) + (wf x - wf c ) = 0  Aan voldaan als: nb x = nb c ef x = ef c wf x = wf c

14 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn (6) Natuurlijk beloop vergelijkbaar? nb x = nb c ? - Verschillende indicatie  verschillend natuurlijk beloop (“confounding by indication”)

15 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn (7) Externe factoren vergelijkbaar? ef x = ef c ? - Verschil in placebo-effect (bij X mogelijk wel placebo-effect, bij C niet) - Verschil in gedragsverandering/advies

16 Voorbeeld: Medicijn X en buikpijn (8) Waarnemingsfout vergelijkbaar? vw x = vw c ? - Patiënt informeert sociaal wenselijk/onjuist - Waarneming arts gekleurd

17 Randomisatie Doel: Vergelijkbaarheid van natuurlijk beloop / prognose Doel: Vergelijkbaarheid van natuurlijk beloop / prognose Randomisatie moet ‘blind’ gebeuren! Randomisatie moet ‘blind’ gebeuren! Onjuist: Onjuist: Geboortedatum/maand/jaar Geboortedatum/maand/jaar Volgorde van binnenkomst Volgorde van binnenkomst Doos met enveloppes Doos met enveloppes

18 Randomisatie (2) Na randomisatie kunnen er nog verschillen tussen groepen zijn mbt bepaalde prognostische factoren  lastig! Na randomisatie kunnen er nog verschillen tussen groepen zijn mbt bepaalde prognostische factoren  lastig! 2 meningen: 2 meningen: Niets mee doen, dit is (per definitie) random variatie, en zit vervat in betrouwbaarheidsintervallen Niets mee doen, dit is (per definitie) random variatie, en zit vervat in betrouwbaarheidsintervallen Corrigeren middels multivariate technieken  misschien juist introductie van bias? Corrigeren middels multivariate technieken  misschien juist introductie van bias?

19 Blindering “Blind”: niet op hoogte wie welke behandeling krijgt “Blind”: niet op hoogte wie welke behandeling krijgt Wie blinderen? Wie blinderen? Patiënten Patiënten Behandelaar(s) Behandelaar(s) Meter(s) van de gezondheidsuitkomst Meter(s) van de gezondheidsuitkomst Data-analyst Data-analyst

20 Blindering (2) Blinderen patiënten Blinderen patiënten Behandelingen uiterlijk hetzelfde maken (bijv. d.m.v. placebo-medicijn) Behandelingen uiterlijk hetzelfde maken (bijv. d.m.v. placebo-medicijn) Doelen: Doelen: Vergelijkbaar maken van placebo-effect Vergelijkbaar maken van placebo-effect Vergelijkbaar maken van gedragsveranderingen gerelateerd aan behandeling Vergelijkbaar maken van gedragsveranderingen gerelateerd aan behandeling Vergelijkbaar maken van waarnemingsfouten Vergelijkbaar maken van waarnemingsfouten

21 Blindering (3) Blinderen behandelaar(s) Blinderen behandelaar(s) Behandelingen uiterlijk hetzelfde maken (bijv. d.m.v. placebo-medicijn) Behandelingen uiterlijk hetzelfde maken (bijv. d.m.v. placebo-medicijn) Doelen: Doelen: Vergelijkbaar maken van gedragsadviezen / co- interventies gerelateerd aan behandeling Vergelijkbaar maken van gedragsadviezen / co- interventies gerelateerd aan behandeling Vergelijkbaar maken van waarnemingsfouten Vergelijkbaar maken van waarnemingsfouten

22 Blindering (4) Blinderen meter(s) van gezondheidsuitkomst Blinderen meter(s) van gezondheidsuitkomst Behandelingen uiterlijk hetzelfde maken of geen informatie verstrekken over behandeling Behandelingen uiterlijk hetzelfde maken of geen informatie verstrekken over behandeling Doel: Doel: Vergelijkbaar maken van waarnemingsfouten Vergelijkbaar maken van waarnemingsfouten Deze soort blindering niet altijd nodig! Bijv. bij harde uitkomstmaat zoals overlijden Deze soort blindering niet altijd nodig! Bijv. bij harde uitkomstmaat zoals overlijden

23 Blindering (5) Blinderen data-analyst Blinderen data-analyst Behandeling coderen, bijv. als ‘0’ of ‘1’. Behandeling coderen, bijv. als ‘0’ of ‘1’. Doel: Doel: Vergelijkbaar maken van ‘waarnemings’fouten Vergelijkbaar maken van ‘waarnemings’fouten Bijv. bij interim-analyse (zie later) Bijv. bij interim-analyse (zie later)

24 ‘Intention to treat’ principe Drop-outs en patiënten die stoppen met de behandeling: Drop-outs en patiënten die stoppen met de behandeling: Relatief gezonden Relatief gezonden Relatief zieken Relatief zieken Excluderen uit de analyse? NEE want balans in risk profiel (door randomisatie) wordt zo verstoord Excluderen uit de analyse? NEE want balans in risk profiel (door randomisatie) wordt zo verstoord

25 ‘Intention to treat’ principe (2) ITT principe: ITT principe: Wat er ook gebeurt (stoppen medewerking, stoppen medicatie, verhuizen), patiënt blijft meegeteld worden binnen toegewezen behandelingsgroep

26 ‘Intention to treat’ principe (3) Er moet wel minimaal 1 outcome-meting zijn Er moet wel minimaal 1 outcome-meting zijn Soms te achterhalen via bevolkingsregisters (overlijden) of andere ziekenhuizen Soms te achterhalen via bevolkingsregisters (overlijden) of andere ziekenhuizen ‘Last observation carried forward’ ‘Last observation carried forward’

27 ‘Intention to treat’ principe (3) ITT analyse  ‘Per-protocol’ analyse Alleen events worden beschouwd die optraden voor stoppen van de behandeling Alleen events worden beschouwd die optraden voor stoppen van de behandeling Geeft vaak een te optimistisch beeld Geeft vaak een te optimistisch beeld Geeft beeld van interventie onder “perfecte omstandigheden” Geeft beeld van interventie onder “perfecte omstandigheden”

28 Beschrijving van de resultaten Illustratie a.d.h.v. dichotome (0/1) uitkomstmaat: buikpijn Illustratie a.d.h.v. dichotome (0/1) uitkomstmaat: buikpijn TotaalBuikpijn verdwenen% Medicijn X201575% Placebo201050% RR = 75% / 50% = 1.5 RD = 75% - 50% = 25% NNT = 1/RD = 1/0.25 = 4

29 Precisie Validiteit vs. precisie Validiteit vs. precisie Betrouwbaarheidsinterval: kwantificeert (im)precisie van een schatting Betrouwbaarheidsinterval: kwantificeert (im)precisie van een schatting Conventioneel: 95%-betrouwbaarheidsinterval Conventioneel: 95%-betrouwbaarheidsinterval

30 Precisie (2) Betekenis 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI) Niet: 95% van de waarnemingen valt hierbinnen Praktische interpretatie: Werkelijke waarde ligt met 95% zekerheid in dit interval Smal interval – precieze schatting Breed interval – onbetrouwbare schatting

31 Precisie (3) Kans op remissie Medicijn X: 75% [53-89%] Placebo: 50% [30-70%] RR 1.5 [ ] RD 25%[-4-54%]

32 Precisie (4) Schatting + BI versus p-waarde RD=25%[ %] p=0.10 P-waarde: refereert naar toetsing van H 0 (nulhypothese): “er is geen verschil” P-waarde: refereert naar toetsing van H 0 (nulhypothese): “er is geen verschil” Zegt niets over sterkte van het effect Zegt niets over sterkte van het effect Klinische praktijk: “Hoe effectief” belangrijker dan “Of effectief” Klinische praktijk: “Hoe effectief” belangrijker dan “Of effectief”

33 Precisie (5) Klinische significantie vs Statistische significantie pt met buikpijnremissie : X75%51% : placebo50%50% p< p<0.05  Laat je niet misleiden door een lage p-waarde!!  Omgekeerd: een hoge p-waarde bewijst niet per se afwezigheid van effect, bij kleine studie is er gewoon te weinig evidence

34 Interim analyse Analyse van resultaten voordat beoogde aantal patiënten is bereikt Analyse van resultaten voordat beoogde aantal patiënten is bereikt RCT’s met lange follow-up RCT’s met lange follow-up Doel: identificeren onverwacht sterke gunstige effecten / schadelijke bijwerkingen Doel: identificeren onverwacht sterke gunstige effecten / schadelijke bijwerkingen Meerdere momenten, vooraf gespecificeerd Meerdere momenten, vooraf gespecificeerd Uitvoerder: NIET onderzoeker maar onafhankelijk Data Monitoring Committee (DMC) Uitvoerder: NIET onderzoeker maar onafhankelijk Data Monitoring Committee (DMC)

35 Interim analyse (2) Op basis van interim-analyse: beslissing stoppen / doorgaan met trial Op basis van interim-analyse: beslissing stoppen / doorgaan met trial ‘Stopping rule’ ‘Stopping rule’ interim data suggereren effect in de buurt van aan te tonen minimaal klinisch relevant effect (E rel ) --> DOORGAAN interim data suggereren effect in de buurt van aan te tonen minimaal klinisch relevant effect (E rel ) --> DOORGAAN effect >>> E rel --> STOPPEN, verder randomiseren ethisch onverantwoord effect >>> E rel --> STOPPEN, verder randomiseren ethisch onverantwoord ongunstige bijwerkingen, geen effect --> STOPPEN ongunstige bijwerkingen, geen effect --> STOPPEN

36 Interim analyse (3) Stopping rule: niet heilig Stopping rule: niet heilig niet alle mogelijkheden voorzienbaar niet alle mogelijkheden voorzienbaar andere argumenten spelen ook rol (eerdere kennis, voortschrijdende kennis, statistische, medische en ethische argumenten) andere argumenten spelen ook rol (eerdere kennis, voortschrijdende kennis, statistische, medische en ethische argumenten)

37 Interim analyse (4) Pitfalls Pitfalls te vroeg stoppen te vroeg stoppen extreme verschillen bij een kleine N: ongeloofwaardig extreme verschillen bij een kleine N: ongeloofwaardig liever even doorgaan om te kijken of trend zich voortzet liever even doorgaan om te kijken of trend zich voortzet ‘multiple comparisons’ ‘multiple comparisons’ bij vaak vergelijken kans op onterechte bevinding groot bij vaak vergelijken kans op onterechte bevinding groot eisen aan precisie strenger eisen aan precisie strenger

38 James Lind Geen randomisatie Geen randomisatie Geen blindering Geen blindering patiënten patiënten behandelaar behandelaar effectmaat effectmaat Precisie??? Precisie???

39 Toch twijfelt niemand meer aan de werkzaamheid van citrusvruchten tegen scheurbuik... Toch twijfelt niemand meer aan de werkzaamheid van citrusvruchten tegen scheurbuik... HOE KAN DAT??? HOE KAN DAT??? …toch niet zo’n slechte trial? …toch niet zo’n slechte trial?

40 Lind heeft geluk gehad want: Effect was zeer sterk Effect was zeer sterk Overige behandelingsmethoden waren schadelijk Overige behandelingsmethoden waren schadelijk Placebo-effect was verwaarloosbaar (ernstige aandoening) Placebo-effect was verwaarloosbaar (ernstige aandoening)Daarnaast: Publicatiebias Publicatiebias ‘History’ bias ‘History’ bias

41 Voornaamste bron: Hofman A. Grobbee DE, Lubsen J, m.m.v. Tijssen JCP, Verbeek ALM. Klinische epidemiologie (hoofdstuk 5, therapie), Utrecht: Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, (tevens aanbevolen literatuur).

42 Dank voor jullie aandacht!


Download ppt "Methodologie van Clinical trials Luc Smits PhD Capaciteitsgroep Epidemiologie, UM."

Verwante presentaties


Ads door Google