PAOG nascholing jeugdgezondheidszorg 0-19 jaar Het slappe kind PAOG nascholing jeugdgezondheidszorg 0-19 jaar Maastricht, 23 september 2008 Maaike Vreeburg Klinisch geneticus AzM

Belang (syndroom)diagnose duidelijkheid voor ouders preventief management uitspraak over herhalingsrisico vergelijk mogelijk met andere kinderen Oudercontact/ patiëntenvereniging research

Patient care 2001

Hypotonie kan zeer vele genetische en niet-genetische oorzaken hebben Hypotonie kan zeer vele genetische en niet-genetische oorzaken hebben. Allen andere mate van voorkomen. Gelukkig wel klinische verschillen om te kunnen differentieren Opbouw: aan de hand van plaats van probleem genetische en niet genetische oorzaken bespreken Johnston et al, 2003

Genetische onderzoeksmethoden Anamnese Stamboom Medische gegevens achterhalen indien mogelijk Klinisch Genetisch lichamelijk onderzoek Lab.-onderzoek (Chromosomen/DNA/metabool) Aanvullend onderzoek (beeldvorming) Beleid en/of Uitslag gesprek

Anamnese Zwangerschap en geboorte Voedingsproblemen Huilen Luchtweginfecties/ademhaling Progressie/verloop Ontwikkeling Andere problemen

Prader Willi syndroom Prevalentie 1:8000 a 10.000 Als zuigeling spierslapte met voedingsproblemen Ontwikkelingsvertraging (motorisch en cognitief) Faciale kenmerken Hypogonadotroop hypogonadisme Kleine handen en voeten Gedragskenmerken ( rond voeding, psychiatrie)

Prader Willi syndroom: genetische achtergrond Chromosoom 15

Angelman syndroom

Follow up

Myotone dystrofie type I Ziekte van Steinert Meest voorkomende erfelijke neuromusculaire aandoening 1:8000 in West-Europa Ook de ziekte van Steinert genoemd. Het is de meest voorkomende erfelijke neuromusculaire aandoening bij volwassenen. En komt voor bij 1:8000 volwassenen. Kenmerken: Langzaam progressieve spierzwakte van met name gelaats- en halsspieren en distale arm- en beenspieren, breidt zich in 20-30 jaar uit naar proximale spieren. Myotonie, het vertraagde ontspanning van spieren na aanspannen, is een bijkomend kenmerk.

Spierproblemen bij DM1 Gelaat, - hals- en keelspieren ++ ptosis ++ kaak ++ palatum/tong + larynx + atrofie M. sternocleido ++ Distaal extremiteiten ++ Proximaal extremiteiten + Schouders +/- Pelvis +/- Bij onderzoek eerste veschijnselen in gelaat: Atrofie van de mm temporalis en de kauwspieren, en de m. Sternocleido. Zwakte van de oogsluiters, vroeg en vrij specifiek teken, vraag patient krachtig de ogen dicht te doen. Hakkenlopen en tenenlopen niet mogelijk. Start distaal, later eventueel proximaal.

Myotone dystrofie: moleculaire genetica II 100 III 500 IV 1000 80 1000 2000 5000 (CTG)N Overlap in repeatlengte tussen de verschillende types, wel zekere correlatie. 19q13.3 I = Mild II = Volwassen III = Kinder IV = Congenitaal

Congenitale vorm CTG-repeat 1000-5000 Prenataal en partus Perinataal ( ademhaling! ) Contracturen Hypotonie en myotonie Vertraagde ontwikkeling Congenitale vorm. Prentaal weinig kindsbewegingen, polyhydramnion waarschijnlijk door weinig slikken, contracturen met name klompvoeten. 50% wordt te vroeg geboren.Bij pasgeborene zijn longen onvoldoende ontwikkeld. 10-20% overlijdt perinataal vooral door ademhalingsinsufficientie. Diafragma is dun en toont hoogstand rechts doordat lever niet naar beneden geduwd kan worden. Ribben zijn hypoplastisch door geringe contracties van tussenribspieren. Tonus verbeterd, op 3-4 jaar verbeterd tot normaal. Kinderen leren lopen maar later. In gelaat blijven kenmerken bestaan zoals tentmond. IQ < 70. Myotonie ontstaat na het 5e jaar, spierzwakte tussen 5-10e jaar. Maar weinig patienten worden ouder dan 40 jaar.

Kinderleeftijd CTG-repeat 500-2000 Beginleeftijd 1-12 jaar Ontwikkelingsachterstand Klachten van andere orgaansystemen Kinderleeftijd:begin tussen 1e en 12e jaar. Ontwikkelingsachterstand bestaande uit leerproblemen en een spraak- taalproblemen. Het IQ ligt meestal tussen de 70-85. Er zijn ook klachten van andere orgaansystemen als darmklachten.Op latere leeftijd bestaan dezelfde klachten als bij het klassieke type.

Lichamelijk onderzoek Algemeen Dysmorfie Neurologisch onderzoek

Neurologisch onderzoek Centrale hypotonie of perifere hypotonie? Zenuwstelsel van de mens is opgebouwd uit centraal deel ( hersenen en ruggemerg) En perifeer deel ( perifere zenuwen) Cellen in brein : neuronen. Upper motor neurons centraal: van hersenschors naar ruggenmerg Lower motor neurons perifeer: van ruggenmerg naar spier. Op spier via eindplaatjes signaal doorgegeven.

Centrale hypotonie Niet genetisch Asfyxie Medicatie Aanlegstoornis zenuwstelsel infectie Genetisch Neurometabole aandoeningen (SLO,CDG, Zellweger, Pompe) Bindweefselaandoeningen Benigne congenitale hypotonie ( veel syndromen)

Perifere hypotonie (neuromusculaire aandoeningen) Niet Genetisch motorische voorhoorncel (poliomyelitis) perifere motorische zenuw (syndroom van Guillain-Barre) neuromusculaire overgang (botulisme, neonatale myasthenia gravis) Spier Genetisch motorische voorhoorncel (Spinale musculaire atrofie ) perifere motorische zenuw (Hereditaire Motorische SensorischeNeuropathie (HMSN)) neuromusculaire overgang (Congenitale Myasthenia gravis) Spier (Congenitale spierdystrofie, Congenitale myopathieen, Metabole myopathie,mitochondriele myopathie)

Spinale musculaire atrophy (SMA) SMA (ziekte van Werdnig-Hofman) SMN1 gen op chromosoom 5 Dragerschapsfrequentie 1:45

Ullrich muscular dystrophy Congenital weakness Hyperlaxity of the distal joints Proximal joint contractures Respiratory failure Normal cognitive development Round face, prominent ears Disturbed wound healing COL6A genen

Prasad et all, 2003

Aanvullende diagnostiek Afhankelijk van anamnese en onderzoek en prevalentie van de diverse beelden: Karyotypering, evt FISH DNA ( DM, PWS, SMA ) CK, lactaat, pyruvaat, glucose, BGA Beeldvorming hersenen Metabole diagnostiek ( CDG, Lysosymaal, aminozuren, peroxismaal, neurotransmitters) EMG ( eventueel bij moeder ) Spierbioptie

FISH MLPA

Array CGH

Velocardiofaciaal syndroom(VCF): 22q11.2 deletie

Hoe verder ? Afzien van verdere kinderen Risico accepteren Keuze voor prenatale diagnostiek afbreken bij foute uitslag ? Pre-implantatie Genetische Diagnostiek Sperma- / eiceldonatie Adoptie

Prenatale diagnostiek Tijdens de zwangerschap bij ongeboren kind diagnose stellen/ uitsluiten Optie om de zwangerschap te laten afbreken invasief Niet-invasief

Conclusie Genetische oorzaken voor “ een slap kind” zijn zeer divers. Genetische moleculaire onderzoekstechnieken zijn ondersteundend voor diagnostiek, maar het klinisch onderzoek blijft toch zeer richtinggevend. Multidisciplinaire aanpak van zowel het diagnostische traject als het follow up traject Niet alleen voor het kind zelf maar ook voor de familie kan genetische diagnostiek belangrijk zijn. We weten nog lang niet alles……..