Biologicals: start, stop Update IBD Richtlijn 2009 Handleiding 2014-2015 Biologicals: start, stop Mark Löwenberg 10-10-2014, NVGE

Achtergrond Zorgkosten van patiënten met ZvC en CU bestaan grotendeels uit het gebruik van anti-TNF therapie. Vanuit patiëntenperspectief en economisch oogpunt is het van belang het gebruik van biologicals te kadreren m.b.v. start- en stopcriteria. Doel: selectief & efficiënt inzetten van biologicals waardoor patiënten welzijn kan verbeteren zonder onevenredige aanspraak te maken op zorgkosten.

Belangrijkste bevindingen en verschillen t.o.v. 2009 richtlijn Anti-TNF start en ‘accelarated use’ criteria Timing anti-TNF (‘risico stratificatie’): vroege introductie geassocieerd met gunstiger uitkomst.

Belangrijkste bevindingen en verschillen t.o.v. 2009 richtlijn Anti-TNF start en ‘accelarated use’ criteria Timing anti-TNF (‘risico stratificatie’): vroege introductie geassocieerd met gunstiger uitkomst. Bij voorkeur combinatietherapie. Indien haalbaar minimaal één jaar continueren.

Belangrijkste bevindingen en verschillen t.o.v. 2009 richtlijn Anti-TNF start en ‘accelarated use’ criteria Timing anti-TNF (‘risico stratificatie’): vroege introductie geassocieerd met gunstiger uitkomst. Bij voorkeur combinatietherapie. Indien haalbaar minimaal één jaar continueren. Stopcriteria: aantoonbare volledige remissie (klinische, biologische én endoscopische remissie).

Anti-TNF: startcriteria Klassieke indicatie: actieve ziekte waarbij conventionele middelen falen. Meenemen in overweging: medische VG (bijv. eerdere reactie op medicijnen), co-morbiditeit, voorkeur patiënt, etc. Risico stratificatie: pten met verwacht ongunstig beloop voortvarender behandelen met anti-TNF. ‘Timing’: vroege introductie geassocieerd met betere uitkomst:  Aanwezigheid van grote/diepe zweren bij endoscopie  Recidief ziekteactiviteit na darmresectie(s) in VG  Uitgebreide dunne darm betrokkenheid (ZvC)  Aanwezigheid van symptomatische fistel(s) (ZvC).

Combotherapie: bij voorkeur anti-TNF starten i.c.m. immunomodulator Behandelstrategie van voorkeur: anti-TNF + immunomodulator. SONIC & UC SUCCES: Combi IFX-thiopurine effectiever dan monotherapie met afzonderlijke middelen bij ZvC en CU. Evt risico's van comboth., m.n. op lange-termijn, in overweging nemen. Advies: combinatietherapie minimaal voor één jaar continueren, indien behandeling effectief is en goed wordt verdragen.

Anti-TNF: stopcriteria Argumenten: veiligheid op lange termijn (m.n. combinatietherapie), patiënt voorkeur, zwangerschap, economische redenen, etc. Er dient minimaal te worden voldaan aan aantoonbare volledige remissie: klinische, biologische 1 én endoscopische remissie 2. Betekent concreet dat er altijd een endoscopie zal moeten worden verricht. Meewegen in besluit wat indicatie voor anti-TNF was (voorgeschiedenis). Combotherapie (zeer lang) continueren in het geval van uitgebreide dunne darm betrokkenheid of complexe perianale fistels. 1 Biologische remissie: CRP ≤ 5 mg/l; Calpro ≤ 300 μg/g, afhankelijk van lokale referentie waarden 2 Endoscopische remissie: afwezigheid van zweren

Withdrawal anti-TNF, continu thiopurine monotherapy (STORI, CD data) Risk factors for relapse Male sex Leukocyte count > 6.10(9)/L Hb ≤ 145 g/L CRP ≥ 5.0 mg/L Fecal calpro ≥ 300 μg/g. 44% relapse at 1 year Maintenance of remission among CD patients on thiopurine therapy after IFX is stopped Louis E et al. Maintenance of remission among patients with Crohn's disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped, GE, 2012

Conclusies Start/ ‘accelarated use’ criteria: grote/diepe zweren bij endoscopie, darmresecties in VG, uitgebreide dunne darm betrokkenheid, symptomatische fistels. Anti-TNF niet geïndiceerd bij fibroserende stenoserende ZvC, zonder actieve inflammatoire component. Stopcriteria: ≥ 1 jr klinische, biologische én endoscopische remissie. Gewenste therapeutische effecten afwegen tegen potentiële risico's, m.n. op de lange termijn, en in het geval van combotherapie.

Aanbevelingen Patiënt stratificatie: patiënten met verwacht ongunstig beloop van ZvC of CU voortvarender behandelen met anti-TNF. Bij voorkeur combotherapie: minder kans op immunogeniciteit en effectiever dan monotherapie met afzonderlijke middelen. Onderhoudstherapie met anti-TNF dient eerder jaren dan maanden te worden voortgezet. Anti-TNF stopcriteria: langdurige (≥ 1 jaar) diepe remissie (klinische, biologische, endoscopische remissie); beslissing op individuele basis maken.

Tot slot Nieuwe biologicals: vedolizumab Biosimilars

Nieuwe biologische medicijnen Ontwikkeling van nieuwe therapeutische antistoffen met verschillende aangrijpingspunten. Integrineremmers: in het bijzonder vedolizumab (α4β7 antistof blokkeert interactie tussen T/ B lymfocyten en endotheelcellen in de darm). Vedo is recent in Europa geregistreerd. Werkzaam als remissie-inductie en onderhoudsbehandeling van CU en ZvC. Bijwerkingenprofiel lijkt gunstig. Positionering van vedo? Advies: in eerste instantie reserveren voor patiënten die intolerant zijn voor of falen op behandeling met anti-TNF.

Biosimilars (generieke biologicals) Biosimilars worden de komende jaren verwacht en zullen naar waarschijnlijk goedkoper zijn dan de referentieproducten. IFX biosimilar recent geregistreerd door EMA voor alle indicaties waarvoor Remicade® geregistreerd is: producenten Celltrion (Z-Korea), Hospira (VS). Geen gegevens voor handen t.a.v. effectiviteit en veiligheid bij ZvC en CU. Advies: starten van een biosimilar overwegen bij anti-TNF naïve patiënten. I.v.m. mogelijk effectiviteitsverlies bij overstap naar tweede biological, wordt niet geadviseerd om electief van een biological (originator) naar een biosimilar over te stappen.

Discussiepunten Hoe lang anti-TNF continueren voordat overwogen kan worden om anti-TNF te stoppen? Volstaat > 1 jaar? In het geval van combo: IM of anti-TNF stoppen? STORI trial: Crohn data. Prospectieve data omtrent CU ontbreken. Risico stratificatie: patiënt behandelen met ‘step-up’ of ‘top-down’ behandeling? Therapeutische risico’s anti-TNF (met/zonder immunomodulator) op de lange termijn? Definitie ‘mucosal healing’? Wat moeten we nastreven in de dagelijkse praktijk? Positionering van vedo t.o.v. de andere medicijnen? Veiligheid op lange(re) termijn? Vedo met of zonder immunomodulator? Effectiviteit en veiligheid van biosimilars bij ZvC en CU?

Conclusie – nieuwe elementen vanaf 2014/2015 Start (en ‘accelarated use’) criteria anti-TNF Stopcriteria anti-TNF Combotherapie indien mogelijk Vedolizumab overwegen i.g.v. anti-TNF falen Biosimilars overwegen als start therapie bij anti-TNF naïve pten

Vragen/ discussie