ATTR amyloïdose nieuwe behandelingen Patiëntendag 13 december 2014, Utrecht Bouke Hazenberg, UMCG UMC Groningen – Reumatologie & Klinische Immunologie

Precursor-Product concept THERAPIE SAA AA K/L Lichte ketens AL TTR (mutatie) ATTR β-2-microglobuline Aβ2M

Mogelijkheden voor behandeling

Onderwerpen Tetrameer stabilisatie Small interfering RNA (siRNA) Anti-sense behandeling

ATTR amyloidosis: TTR tetramer

Verkeerd gevouwen TTR

TTR tetrameer stabilisatie

Tafamidis N=128 De neurologische NIS LL score bleef stabiel na 1.5 jaar in 29.5 % in de placebo groep en in 45.3 % in de tafamidis groep Berk et al, JAMA 2013; 310:2568-67

Diflunisal N=130 De neurologische NIS+7 score bleef stabiel na 2 jaar in 9.4 % in de placebo groep en in 29.7 % in de diflunisal groep Berk et al, JAMA 2013; 310:2568-67

ATTR-ACT (Pfizer) Tafamidis bij ATTR cardiomyopathie Drie armen (1 : 2 : 2): tafamidis 20 mg als tablet tafamidis 80 mg als tablet Placebo Aantal patienten: 300 Duur: 2.5 jaar UMCG: mogelijke participatie?

Mogelijkheden voor behandeling

Onderwerpen Tetrameer stabilisatie Small interfering RNA (siRNA) Anti-sense behandeling

Behandeling met siRNA

Effect van siRNA op TTR Coelho et al, NEJM 2013; 369:819-29

APOLLO (Alnylam) Patisiran bij ATTR polyneuropathie Twee armen: Patisiran 0.30 mg/kg i.v. per 3 weken Placebo Aantal patiënten: 200 Duur v/d studie: 1.5 jaar UMCG: geplande start in 2015

Onderwerpen Tetrameer stabilisatie Small interfering RNA (siRNA) Anti-sense behandeling

Anti-sense

ISIS-TTRRx (Isis) ISIS-TTRRx bij ATTR polyneuropathie Twee armen (2:1): ISIS-TTRRx 300 mg sc./week Placebo Aantal patienten: 200 Duur van de studie: 65 weken UMCG: niet betrokken

Conclusie De behandelingsmogelijkheden van ATTR amyloïdose lijken zich geleidelijk uit te breiden Vooral de verschillende ingangen in het ontstaan van amyloïdose worden benut Tot nu toe is het effect bij ATTR amyloïdose nog beperkt: alleen afremming van de snelheid van achteruitgang

ATTR amyloïdose - studies TTR tetrameer stabilisatie bij polyneuropathie Tafamidis - 2012 afremming aangetoond (Teresa Coelho) Diflunisal - 2013 afremming aangetoond (John Berk) Remming v/d TTR aanmaak bij polyneuropathie siRNA - 2013 start van de fase 3 studie Anti-Sense - 2012 start van de fase 3 studie Werkzaamheid v/d medicatie bij cardiomyopathie Tafamidis - 2014 start van de fase 3 studie siRNA - fase 2 trial, de fase 3 studie is aangekondigd

www.amyloid.nl www.amyloidose.nl UMC Groningen – Reumatologie & Klinische Immunologie