GENEESMIDDELENINTERACTIES: de patiënt, de arts, en… de computer? Prof. Dr. Alain Dupont Prof. Apr. Dr. Stephane Steurbaut Apr. Pieter Cornu Klinische Farmacologie en Farmacotherapie UZ Brussel 5/04/2017

Casus Man 48 jaar, acuut myocardinfarct 2 maanden voorheen LDL-cholesterol 164 mg/dl → R/simvastatine 20 → 40 mg/dag Onychomycose rechter grote teen R/itraconazol 400 mg/dag Na 1 week spierpijn → CK 1260 U/l Itraconazol inhibieert CYP3A4 → remt afbraak simvastatine plasmaconcentratie ↑ rhabdomyolyse 5/04/2017

Associëren van geneesmiddelen is zeer frequent INTERACTIES VAN GENEESMIDDELEN Associëren van geneesmiddelen is zeer frequent (gemiddelde ziekenhuispatiënt: 6-10 verschillende farmaca) Soms verantwoord (b.v. polypathologie) (b.v. levodopa + decarboxylaseremmer) Meestal onverantwoord (o.a. sommige combinatiepreparaten) 5/04/2017

→ twee mogelijke interacties geneesmiddel A beïnvloedt B Geneesmiddel A en geneesmiddel B → twee mogelijke interacties geneesmiddel A beïnvloedt B geneesmiddel B beïnvloedt A 5 geneesmiddelen samen: 20 mogelijke interacties 10 geneesmiddelen samen: 90 mogelijke interacties → aantal mogelijke interacties neemt ongeveer evenredig toe met het aantal gelijktijdig gebruikte medicamenten 5/04/2017

Gevolg van de interactie:  Versterking/afzwakking therapeutisch effect  Versterking/afzwakking toxisch effect Niet alle beschreven interacties zijn klinisch relevant Interacties kunnen zowel voordelig als nadelig zijn Geneesmiddelen interacties kunnen ernstig probleem zijn als de therapeutische breedte klein is → regelmatige “review of medications” nodig 5/04/2017

Ongunstige geneesmiddelen interacties (“Adverse Drug Interactions”) Risico acute ziekenhuizen: 7-17 % van alle “adverse drug reactions” a chronische ziekenhuizen → prevalentie van ADI: 22 - 28 % a (bejaarden met polyfarmacie) reële prevalentie vermoedelijk hoger 2,8 % van ziekenhuisopnames=door interacties Ernst zeer variabel b.v. ongewenste zwangerschap (falen orale contraceptiva) CVA door hypertensiecrisis (MAO-I) maagbloeding (aspirine + coumarine) aritmie (QT tijd verlenging) a Far et al. BMC Clinical Pharmacology 2012, 13:7 en Zwart-van Rijkom et al. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68:187-93. 5/04/2017

Wat? Farmaceutische interacties: Farmacokinetische interacties: Incompatibiliteit: precipitatie, inactivatie Chemische/fysische reactie Farmacokinetische interacties: GM beïnvloedt dispositie ander GM: invloed op ADME Farmacodynamische interacties: Synergisme of antagonisme op eindorgaan Klinische relevantie: Een theoretische interactie treedt niet altijd op. Theoretisch zijn er interacties te voorspellen 5/04/2017

Farmaceutische interacties Rechtstreekse fysische/chemische interactie Tussen 2 farmaca die samen toegediend worden in 1 tablet, oplossing, .. Tussen farmacon en oplosmiddel  Verlies werkzaamheid, vorming toxische producten b.v. - ampicilline in glucose 5% AD: onstabiel ( bolus-injecties) - hydrocortisone inactiveert heparine - diazepam: adsorptie aan infuusmateriaal - tetracycline met Fe2+/Ca2+/Al3+  "Farmaceutische incompatibiliteit" 5/04/2017

Farmacokinetische interacties Resorptie Twee mogelijkheden: Verandering snelheid van resorptie Verandering totale hoeveelheid die geresorbeerd wordt ( veranderde biodisponibiliteit) Complexvorming: o.a. - met antacida (Mg, Ca, Al): digoxine, tetracyclines - cholestyramine(cfr.entero-hepatische cyclus van digitoxine) - adsorbentia (actieve kool) ("Chemisch antagonisme") 5/04/2017

5/04/2017

Cipro - antacidum Cipro + antacidum 5/04/2017

( verandering ionisatietoestand) Verandering motiliteit: Verandering in pH van de maaginhoud (bv PPI): ( verandering ionisatietoestand) Verandering motiliteit: b.v. - morfine: vertraagt maaglediging  tragere resorptie van b.v. paracetamol - domperidone  snellere resorptie van paracetamol - laxativa   resorptie 5/04/2017

 Verdringing van de bindingsplaatsen op eiwitten Distributie  Verdringing van de bindingsplaatsen op eiwitten  Enkel klinisch relevant voor farmaca die sterk (> 90%) eiwitgebonden zijn én een klein distributievolume hebben, én een kleine therapeu- tische index b.v. fenylbutazon: verdringt salicylaten, penicilline, anticoagulantia, sulfamiden (orale antidiabetica) N.B. Meestal slechts tijdelijke potentiëring; nl.  concentratie vrij farmacon   eliminatiesnelheid  nieuwe steady-state met lager [Ctot] en zelfde [Cvrij] Klinisch belangrijkste interactie is deze met de orale anticoagulantia  zelfs tijdelijke toename [Cvrij] kan tot levensgevaarlijke bloedingen leiden 5/04/2017

5/04/2017

"vrije fractie" - "vrije concentratie" 5/04/2017

Farmacokinetische interacties Metabolisatie fase I fase II R R-O R-O-Y Fase I: oxidatieve omzetting door bv. hydroxylering, oxydatie, demethylering Fase II: Conjugatie (bv. aan glucuronzuur) Vaak via CYP450-enzymen 5/04/2017

Farmacokinetische interacties Metabolisatie 5/04/2017

Enzyminductie Verhoging van de activiteit van de hepatische microsomale enzymsystemen door voorafgaande toediening van bepaalde chemische verbindingen (inductoren) De gevoeligheid voor enzyminductie is genetisch bepaald (vooral uitgesproken bij individuen die een langzaam farmacon-metabolisme vertonen) 5/04/2017

Enzyminductie Inductoren stimuleren: hun eigen biotransformatie (bijna steeds) (auto-inductie  tolerantie) de biotransformatie van andere lichaamsvreemde stoffen (xenobiotica) de biotransformatie van bepaalde endogene stoffen (steroïed hormonen, schildklierhormonen) 5/04/2017

Enzyminductie Duurt 2 dagen - 3 weken om zich te ontwikkelen (t1/2!) Stoppen met inductor: +4 weken wachten (t1/2 en enzyme turnover) Ook door niet geneesmiddelen: lindaan, tabaksrook (pKWS) Goede monitoring nodig Verhoogde eliminatie Daling plasmaconcentratie Verminderd effect (als metabolieten biologisch inactief) Verhoogde toxiciteit voor GM met actieve (toxische) metaboliet ! 5/04/2017

Enzyminductie Orale contraceptiva (CYP3A4) en St-Janskruid daling betrouwbaarheid anticonceptie Orale anticoagulantia (CYP2C9) en rifampicine verminderde antistolling Indinavir Indinavir + St Janskruid (Piscitelli et al; 2000) 5/04/2017

Enzyminductie Midazolam Midazolam + rifampicine 5/04/2017

Effect van rifampicine op plasmaconcentratie en effect van warfarine 5/04/2017

STIMULERING VAN HET METABOLISME VAN FARMACA EN ENDOGENE VERBINDINGEN DOOR FARMACA Inductor Verhoogt het metabolisme van Carbamazepine Ethanol (chronisch) Glutethimide Fenytoïne Fenylbutazon Fenobarbital Fenytoïne, warfarine Ethanol, fenytoïne, warfarine, isoniazide, meproba- maat, tolbutamide, sommige barbituraten Dicoumarol, digitoxine, fenobarbital, dexamethason, dihydrocortison, thyroxine Fenylbutazon, digitoxine, hydrocortison Fenobarbital en andere barbituraten, ethanol, chloor- amfenicol, chloorpromazine, codeïne, desipramine, dicoumarol, digitoxine, meprobamaat, fenylbutazon, fenytoïne, warfarine, dexamethason, oestradiol, tes-tosteron, prednison, thyroxine, … 5/04/2017

ENZYMINHIBITIE ENZYMINHIBITIE Belangrijkste oorzaak van klinisch relevante interacties Na 2-3 dagen, maar kan ook al bij eerste inname (afhankelijk van t ½ ) GM gemetaboliseerd door CYP-enzym in combinatie met potente inhibitor: stijging plasmaspiegels door verminderde eliminatie Klinische significantie: afhankelijk van mate van stijging van plasmaspiegels en de gevoeligheid van het organisme aan de verandering in farmaconconcentratie 5/04/2017

ENZYMINHIBITIE Terfenadine Ketoconazole (CYP3A4) Torsades de pointes Theofylline Quinolone AB (CYP1A2) Verhoogde theofyllinespiegel (ev convulsies) Cisapride Erythromycine Ritonavir (CYP3A4) Coumarines Fluvoxamine Miconazole (CYP2C9) Kans op bloedingen Met Tarivid heeft men het niet, met Zoroxin heeft men het wel eens gezien, Ciproxine en Peflacine hebben het zeker wel! Maar ook alsq de theispiegels niet gestegen zijn convulsies door effect op de GABA receptor centraal van de quinolones. 5/04/2017

ENZYMINHIBITIE Statines (simva,atorva) Pompelmoessap (CYP3A4) Myopathie, rhabdomyolyse Midazolam, Triazolam Oversedatie Simvastatine 40 mg + 3x1/d pompelmoessap Simvastatine 40 mg (Lilja et al., 2004) 5/04/2017

Farmacokinetische interacties Interactie pas relevant als: het betrokken middel uitsluitend of voornamelijk via het betreffende CYP-enzym gemetaboliseerd wordt therapeutische breedte van het betrokken middel gering is het gaat om een sterke remming/inductie van het enzym (++; +++) het betreffende enzym ook daadwerkelijk aanwezig is (genetisch polymorfisme) 5/04/2017

Substraten Remmers Inductoren CYP1A2 Clozapine Theofylline Coffeïne Fluvoxamine +++ Ciprofloxacine ++ Coffeïne + Sigarettenrook (nb niet nicotine) Barbituraten ++(+) Carbamazepine +++ Fenytoïne +++ Primidon +++ Rifampicine +++ Omeprazol CYP2C9 Acenocoumarol Fenprocoumon (?) Tolbutamide Warfarine   Amiodarone ++ Azapropazon ++ Cimetidine ++ Co-trimoxazol ++ Fenylbutazon ++ Fluconazol ++ Fluvoxamine ++ Miconazol +++ Voriconazol +++ Barbituraten +++ Rifampicine ++++ 5/04/2017

Alprazolam / midazolam/ Triazolam / diazepam Carbamazepine CYP2C19 Clopidogrel Diazepam Escitalopram Proguanil Fluoxetine + Fluvoxamine +++ Voriconazol +++   CYP2D6 TCA Metoprolol Bupropion +++ Cinacalcet +++ Fluoxetine ++(+) Paroxetine +++ Propafenon +++ Sertraline + Ritonavir +++  Dexamethasone CYP3A4 Alprazolam / midazolam/ Triazolam / diazepam Carbamazepine Ciclosporine Cisapride Ergotamine Erythromycine/itra-ketoconazol Pimozide Simvastatine/atorvastatine Terfenadine Clarithromycine ++ Diltiazem +(+) Erythromycine +++ (+) Fluvoxamine +(+) Pompelmoessap/pomelo ++ Indinavir +(+) Itraconazol ++++ Ketoconazol ++++ Ritonavir ++(+) Saquinavir/telaprevir ++ Verapamil +(+) Barbituraten ++ Carbamazepine +++ Fenytoine ++ Nevirapine ++ Rifampicine ++++ St-Janskruid!! Dextromethorphan Rifampicine +++ Interacties met pompelmoessap: o.a. Terfenadine Ca-antagonisten: felodipine, nisoldipine, nitrendipine Ciclosporine Simvastatine, atorvastatine (! Rabdomyolyse) 5/04/2017

Farmacokinetische interacties Excretie Biliair: b.v. Onderbreken enterohepatische cyclus (b.v. cholestyramine, actieve kool) Renaal: glomerulaire filtratie actieve tubulaire secretie tubulaire terugresorptie 5/04/2017

Competitie voor actieve tubulaire excretie Renale excretie: pH van de urine veranderde terugresorptie van ketoconazole en kinidine na antacida zelden klinisch relevant Competitie voor actieve tubulaire excretie Probenicid: doping! Digoxine: interactie met spironolactone, kinidine, verapamil, clarithromycine (P-glycoproteine PgP) Diuretica: Li-retentie Verandering in bloedtoevoer thv de nier deels gecontroleerd door productie renale vasodilaterende PGs NSAID en Li+ 5/04/2017

P-glycoproteïne (P-gp) multidrug efflux pomp Bailey D G , and Dresser G K CMAJ 2004;170:1531-1532 5/04/2017

P-glycoproteïne (P-gp) P-gp beïnvloeding Rol bij terugtransport van GM naar darmlumen en bij bevordering van excretie van GM uit bloedbaan naar urine (tubulaire excretie) P-gp substraten P-gp remmers Ciclosporine Digoxine Ciclosporine Itraconazol Clarithromycine Erythromycine Diltiazem Verapamil Ketoconazol 5/04/2017

Farmacodynamische interacties Tussen twee farmaca die tot gelijke of tot tegengestelde (antagonisme) effecten of neveneffecten leiden Soms door competitie voor dezelfde receptor Meer frequent: functionele interacties => De gecombineerde farmaca hebben verscheidene onafhankelijke aangrijpingspunten, maar ze doen hun invloed gelden t.o.v. één en dezelfde grootheid  synergisme-antagonisme Meestal voorspelbaar Bij de meeste patiënten Interactie met één farmacon betekent meestal ook interactie met andere gelijkaardige farmaca 5/04/2017

FARMACODYNAMISCHE INTERACTIES Verminderd effect: Coumarines (warfarine) en vit K Sterk verminderd antistollingseffect Niet-selectieve beta-blokkers (timolol, propranolol) en betamimetica (salbutamol) Ernstig bronchospasme bij patiënten met astma of COPD Verhoogd effect: Sildenafil en nitraten: Verlaging bloeddruk door versterking van relaxerend effect van NO door sildenafil 5/04/2017

Andere ongunstige farmacodynamische interacties b.v. - Alcohol + benzodiazepines  overdreven sedatie - Orale antidiabetica  effect verminderd door -blokkers - NSAID (indomethacine) + antihypertensiva (captopril) - -blokkers en verapamil - Anticoagulantia en anti-aggregantia - Diuretica + digoxine → verhoogd risico op toxiciteit door hypokaliëmie - NSAID en orale anticoagulantia → risico op maagbloeding 5/04/2017

Omstandigheden die de kans op klinisch relevante ongewenste interacties vergroten geneesmiddelen waarvan de concentratie in het plasma binnen smalle gren- zen moet worden gehouden: reeds een kleine afwijking leidt tot toxiciteit of tot verlies van werking (digoxine, anti-epileptica, anti-aritmica) geneesmiddelen met een steile dosis-effectcurve en een kleine therapeu- tische index zodat kleine concentratieveranderingen op de plaats van wer- king (receptor, enzym) aanzienlijke veranderingen in de werking geven (digoxine, lithium) geneesmiddelen die enzyminductie of -remming veroorzaken geneesmiddelen die niet-lineaire farmacokinetiek vertonen (salicylzuur, theofylline, fenytoïne) polymedicatie bij bejaarden 5/04/2017

Farmaca die frequent betrokken zijn in klinisch Belangrijke interacties Anticoagulantia Anticonvulsiva Hypoglycemiërende farmaca Anti-aritmica Digitalis Antihypertensiva Orale contraceptiva Aminoglycosiden Cytotoxische/immunosuppressieve farmaca Centraal werkende farmaca Macroliden Azole antimycotica Protease inhibitoren Antihistaminica Cisapride 5/04/2017

Geneesmiddelen interacties: besluit frequent meestal niet klinisch relevant, soms wel → bij twijfel: opzoeken Farmacodynamische interacties: meestal goed voorspelbaar Farmacokinetische interacties: resorptie distributie (eiwitbinding) hepatische biotransformatie (inductie, inhibitie) renale excretie 5/04/2017

Interacties Klinische relevantie? Risicofactoren? Dosering (! GM met nauwe therapeutische marge!) Volgorde van start GM Co-medicatie of co-pathologie

Klinische relevantie Belangrijke parameters voor de beoordeling van interacties: Kwaliteit onderbouwing v/d interactie Ernst klinisch gevolg bij het optreden v/d interactie Kans op optreden v/h klinisch effect v/d interactie Identificatie van eventuele risicogroepen waarvoor de interactie in versterkte mate geldt Ernst van interactie: Zeer ernstig: combinatie vermijden Ernstig tot zeer ernstig: combinatie vermijden tenzij baten groter dan risico Weinig belangrijk: risico inschatten en stappen ondernemen indien nodig Onbelangrijk: niets doen

Databanken interacties DelphiCare (APB-ABDA): Interventieklassen Oranje: nieuw sinds oktober 2013

Databanken interacties DelphiCare (APB-ABDA): Interventieklassen

Databanken interacties DelphiCare (APB-ABDA) Interactiewaarschijnlijkheid Bestanddelen waarvoor de interactie beschreven is Bestanddelen waarvoor de interactie mag worden verwacht Bestanddelen waarvoor de interactie onwaarschijnlijk is Bestanddelen waarover er geen uitspraak kan worden gedaan

Databanken interacties Lexi-InteractTM Online (www.uptodate.com/crlsql/interact/frameset.jsp) Risk Rating Action Description A No Known Interaction Data have not demonstrated either pharmacodynamic or pharmacokinetic interactions between the specified agents B No Action Needed Data demonstrate that the specified agents may interact with each other, but there is little to no evidence of clinical concern resulting from their concomitant use. C Monitor Therapy Data demonstrate that the specified agents may interact with each other in a clinically significant manner. The benefits of concomitant use of these two medications usually outweigh the risks. An appropriate monitoring plan should be implemented to identify potential negative effects. Dosage adjustments of one or both agents may be needed in a minority of patients. D Consider Therapy Modification Data demonstrate that the two medications may interact with each other in a clinically significant manner. A patient-specific assessment must be conducted to determine whether the benefits of concomitant therapy outweigh the risks. Specific actions must be taken in order to realize the benefits and/or minimize the toxicity resulting from concomitant use of the agents. These actions may include aggressive monitoring, empiric dosage changes, choosing alternative agents. X Avoid Combination Data demonstrate that the specified agents may interact with each other in a clinically significant manner. The risks associated with concomitant use of these agents usually outweigh the benefits. These agents are generally considered contraindicated.

Databanken interacties Stockleys Drug Interactions (www.medicinescomplete.com) Action: This describes whether or not any action needs to be taken to accommodate the interaction. This category ranges from‘avoid’ to ‘no action needed’. Severity: This describes the likely effect of an unmanaged interaction on the patient. This category ranges from ‘severe’ to ‘nothing expected’. Evidence: This describes the weight of evidence behind the interaction. This category ranges from ‘extensive’ to ‘theoretical’.

Historiek UZ Brussel CDS voor geneesmiddelinteractiescreening: gebaseerd op Delphicare® database (database ontwikkeld voor officina-apothekers) Delphicare® = enkel database, GUI van het CDS systeem is zelf ontwikkeld en we kunnen CDS architectuur aanpassen initieel 6 interactieniveaus  sinds oktober 8 niveaus (niveau 1 = gecontra-indiceerd, level 8 = geen maatregelen) geïmplementeerd in 2009 door IT; enkel screening voor niveau 1 en 2 interacties; geen inbreng artsen, apothekers, verpleegkundigen… Delphicare® database werd gebruikt zonder aanpassingen Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Voorbeeld oud systeem Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Uitgebreide info oud systeem Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Analyse interactiemeldingen oud systeem Intervention class Potential drug-drug interaction Number of alerts Percentage of overridden alerts 1   risk of hyperkalemia 2084 85.7 risk of myopathy and renal failure 200 74.5 risk of bleeding 147 premature baby and infants: lung and kidney damage 18 100.0 increased effect of rifabutin 17 52.9 reduced efficacy of azoles 7 increased effect of pimozide (life-threatening arrhythmias) 3 decreased effect of beta-symapthomimetics 33.3 exceptional cases of circulatory disorders and infarction 2 antagonistic effect on the bronchi resistance reduced cardio-protective efficacy of clopidogrel 329 64.7 stronger adverse effects of carbamazepine/may reduce the efficacy of azoles 29 93.1 development of serotonin syndrome 13 69.2 increased or decreased effect of bupropion 8 reduced or increased efficacy of voriconazole is possible 50.0 increased effect of tizanidine 6 reduced effect of opioid agonists 66.7 increased effect of rosuvastatin 4 25.0 increased effect of lercanidipine (hypotension) amantadine intoxication is possible increase in nephro-, oto- and neurotoxicity 2890 meldingen van 1 januari 2010 t.e.m. 30 juni 2011 enkel screening voor “gecontra-indiceerd” (2482 alerts) en “uit voorzorg gecontra-indiceerd” (408 alerts) voor 2373 (82,1%) meldingen werd het advies niet gevolgd en werd de combinatie voorgeschreven Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Belangrijke oorzaken Delphicare®: ontwikkeld voor officina apotheek vaak geen duidelijke oplossing of alternatief eenvoudige logica die geen rekening houdt met patiëntkarakteristieken zelfde screeningsinterval voor alle interacties taak van de apotheker om de klinische relevantie van de interactie te beoordelen en indien nodig actie te ondernemen Andere situatie in ziekenhuis: meldingen rechtstreeks naar artsen enkel melding wanneer klinisch relevant voor individuele patiënt Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Belangrijke oorzaken GUI en design meldingen: geen interruptieve meldingen geen verschil in design in functie van niveau geen directe mogelijkheid tot feedback schending van aantal belangrijke “human factor principles” Systeem opnieuw ontwikkeld context gedreven meldingen classificatie in 3 eigen niveaus wanneer mogelijk oplossing aanbieden Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Nieuw systeem: design en classificatie Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Nieuw systeem: design en classificatie Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Context: laboparameters Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Context: laboparameters Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Context: laboparameters Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Context: leeftijd Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Context: leeftijd Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Context: multifactorieel QT-verlenging  Specificiteit verhogen door inclusie risicofactoren TdP? geslacht (vrouw) leeftijd > 65 jaar cardiovasculaire pathologie (myocard infarct, hartfalen, VKF, hypertensie, CVA, perifere vasculopathie) diabetes mellitus nierfalen (GFR < 60 ml/min) kaliumspiegel<3.6 mmol/l … Risicobepaling?  Complex model met gewicht voor elke factor http://crediblemeds.org/everyone/composite-list-all-qtdrugs/?rf=All Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Individuele screeningsintervallen Vaak vereisen verschillende DDIs verschillende screeningsintervallen: oud systeem: -3dagen, +2 dagen, altijd symmetrisch nieuw systeem: default = -1dag, +1dag individuele screeningsintervallen rekening houdend met sequentie CYP-inhibitie: e.g. statine + macrolide TA in (TB-1d, TB+3d) en TB in (TA-3d, TA+1d) CYP-inductie: e.g. proteïnekinase-inhibitor + fenytoïne TA in (TB-1d, TB+14d) en TB in (TA-14d, TA+1d) niet alleen op groepsniveau: e.g. bupropion + MAO-I rev-MAO-I: default irr-MAO-I: TA in (TB-1d, TB+14d) en TB in (TA-14d, TA+1d) Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Opvolging: meldingen Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Opvolging: vraag advies Of telefonisch Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017

Vragen? Farmacotherapiecel UZ Brussel 5-4-2017