Paracetamol-Alcohol Paradox

Presentatie over: "Paracetamol-Alcohol Paradox"— Transcript van de presentatie:

1 Paracetamol-Alcohol Paradox
Snelle en langzame metaboliseerders Gerard Beukeveld Tjalling van der Schors

2 Paracetamol-Alcohol Paradox
Paracetamol vergiftiging Acuut alcohol: beschermt Chronisch alcohol: verergert Wat is hierin de rol van de cytochromen?

3

4 (N-acetyl-benzochinone imine)
Mechanisme paracetamol verwijdering PARACETAMOL Sulfo-conjugatie (30%) Glucuro-conjugatie (55%) Malnutritie Diabetes, enzym inductie (alcohol, isoniazide) NAPQI CYP2E1 Necrose van cellen (4-6%) (N-acetyl-benzochinone imine) Glutation Cisteine + ac. mercapturine

5

6 Metabolisme van Alcohol
Cyp2E1 Oxygenase O2 NADPH + H+ NADP+ Alcohol dehydrogenase Acetaldehyde Ethanol NAD+ NADH + H+ Catalase H2O2 H2O Peroxisome

7

8

9 CYP enzyminductie en -competitie
Bij chronisch alcohol: inductie van Cyp2E1 Bij acuut alcohol: competitie om Cyp2E1 Paracetamolvergiftiging: Chronisch alcohol meer radicaalvorming Acuut alcohol minder radicaalvorming

10 Medicijn Interacties in de lever
Bijna altijd Fase I reacties Hoofdzakelijk door cytochrome P450 enzymen Sommige zijn gemuteerd of afwezig

11

12 Fase I Metabolieten Soms werkzaam (codeïne naar morfine)
Soms onwerkzaam (benzo’s) Meestal minder toxisch Soms meer toxisch (paracetamol) Soms gaat het CYP aan de omzetting ten gronde

13 Metabolisme van medicijnen
Snelheid Fase I metabolisme: Leeftijd Geslacht Ziekte Genetische aanleg Hormonen Voeding Andere xenobiotica Via inductie, competitie en inhibitie

14 Metabolisme van medicijnen
Snelheid Fase I metabolisme: Leeftijd Geslacht Ziekte Genetische aanleg Hormonen Voeding Andere xenobiotica Via inductie, competitie en inhibitie

15 Cytochromen activiteit
Absolute hoeveelheid enzym Locale hoeveelheid enzym Inductie Competitie Remming Deactivatie Mutatie

16 500

17

18 Verdeling van de CYP’s

19

20 SUBSTRATES INHIBITORS INDUCERS CYP3A4/5/7 ~30% CYP1A2 CYP2C8/9/18 ~15%
Midazolam Nifedipine Erythromycin Cyclosporine Tolbutamide Warfarin Phenytoin Caffeine Theophylline Tacrine Dextrometorphan Sparteine Debrisoquine Mephenytoin Omeprazole Coumarin Chlorzoxazone CYP3A4/5/7 ~30% CYP1A2 ~15% CYP2C8/9/18 ~20% CYP2D6 <5% CYP2B6 CYP2A6 <5% CYP2C19 <5% CYP2E1 ~10% CYP1A1 INHIBITORS Methoxsalen Fluconazole Sulphaphenazole Ketoconazole Gestodene Furafylline Fluvoxamine Tetrahydro- furane DEDTC Quinidine INDUCERS Phenobarb. Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Dexamethasone Carbamazepine Omeprazole Tobacco smoke Ethanol Isoniazid No known

21

22 Cholesterolverlager Lovastatin en Grapefruitsap
80 mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag) 60 Lovastatin (ng/ml Serum) 40 20 mit Wasser 2 4 6 8 10 12 Zeit (Stunden)

23 Reduktion der Bioverfügbarkeit des ß-Blockers Celiprolol durch Orangensaft
aus Lilja et al., Clin.Pharmacol.Ther. 75: (2004) mit Wasser mit Orangensaft (3 × 200 ml/Tag)

24 CYP1A2 Induced by smoking tobacco Catalyzes primary metabolism of:
Theophylline Imipramine Propranolol Clozapine

25 CYP2D6 Afwezig in 7% of Caucasians, 1–2% non-Caucasians
Hyperactief in up to 30% of East Africans Catalyzeert Codeine Many -blockers Many tricyclic antidepressants Afwezig: geen morfine bij standaard codeine, Hyperactief: teveel morfine “ “ Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441– 446

26 CYP2C19 Afwezig in 20–30% of Asians, 3–5% Caucasians
Primaire metabolisme van: Diazepam Phenytoin Omeprazole

27

28

29

30 CYP2D6-8 genen

31 CYP 2D6 Polymorphism (II)
Mutaties in CYP2D6 gen CYP 2D6 Polymorphism (II) 35% Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722

32 CYP 2D6 Polymorphism variability of debrisoquine-4-hydroxylation
= number of individuals (european population) homocygote extensive metabolizers homocygote poor metabolizers = metabolic rate heterocygote extensive metabolizers Lit: T. Winkler Deutsche Apothekerzeitung 140 (2000) 38

33

34 CYP2D6 Polymorphisme PM IM EM UM

35 CYP3A4 Norcodeine 80%

36

37 Fase I Metabolieten Soms werkzaam (codeïne naar morfine) CYP2D6
Afwezig in 7% van de Caucasiers –2% niet-Caucasiers Hyperactief bij 30% van de Oost Afrikanen Remmers van CYP3A4 verhogen de morfine concentratie

38 Soms hiervoor CYP2D6 en CYP2C19 polymorfisme laten bepalen

39 www.arizonacert.org (drug interactions)
(P450-mediated drug interactions) (drug-induced arrhythmia) (antibiotics) (cardiovascular therapeutics) (therapeutics in pediatrics) (therapeutics of musculoskeletal disorders)

40 CYP 2D6 Diferencias Interindividuales e intraétnicas
Fenotipo metabolizador lento (ML) metabolizador rápido(MR) Frecuencia de ML Negros 1%, Asiáticos 1% Blancos 5-10% La actividad de los CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en caucásicos. Los agentes psicotrópicos (antidepresivos, neurolépticos , diazepam) substratos de esas enzimas deben darse en menores dosis a los metabolizadores lentos