De rek is eruit Cardiotoxiciteit bij chemotherapie IJsselland Ziekenhuis Capelle aan den IJssel www.ysl.nl De rek is eruit Cardiotoxiciteit bij chemotherapie Michel Boom M ANP cardiologie

Inleiding Casus uit de praktijk Cardiotoxiteit bij chemotherapie Type I & II chemo gerelateerde cardiale dysfunctie Systolische/ diastolische dysfunctie Acute/ chronische cardiotoxiciteit Pre- behandeling assessment en biochemische markers 5-4-2017 Voettekst

Casus Vrouw 38 jaar 2009 mammacarcinoom T2N1 waarvoor radicale mastectomie PA: oestrogeen, progresteron en Her2-Neu positief Het betreft een 38 jarige vrouw waarbij in 2009 een radicale mastectomie werd uitgevoerd wegens een T2N1 mammacarcinoom. De PA bleek oestogeen, progresteron en Her2-neu positief. 5-4-2017 Voettekst

Casus Behandeling: 4 maal kuur Adriamycine (Doxorubicine) & Cyclofosfamide 12 maal Taxol (chemotherapie)/ Traztuzumab (immuuntherapie) Hormonale therapie Radiotherapie De patient komt hiervoor in aanmerking voor adjuvante (aanvullende behandeling na ‘primaire behandeling’) chemotherapie, hormonale therapie en radiotherapie. 5-4-2017 Voettekst

Casus Voor aanvang van chemotherapie nucleaire ejectiefractie (EF) >50% (okt 2009) Na 4 maal AC kuur klachten van dyspnoe NYHA klasse II Controle nucleaire EF 39% (dec 2009) Trastuzumab niet gestart vanwege eventuele cardiotoxiciteit Verwijzing naar cardioloog Voor aanvang van de adjuvante therapie wordt de nucleaire EF gemeten op groter dan 50%. Echter na vier maal AC kuren te hebben ontvangen klaagt zij over kortademigheid. Er werd een controle nucleaire EF verricht waarbij de EF was gedaald naar 39%. De Traztuzumab wordt niet gegeven vanwege eventuele cardiotoxiciteit. Patient wordt verwezen naar de cardioloog. 5-4-2017 Voettekst

Casus Echocardiografie januari 2010, ernstig gedilateerde LV, EF 38% Conclusie: Chemotherapie geïnduceerde type I cardiomyopathie Start ACE, B-blokker en diuretica In januari 2010 zien we op de echocardiografie een ernstig gedilateerd linker ventrikel met een ejectie fractie van 38%. De conclusie is dan ook een chemotherapie geïnduceerde type I cardiomyopathie. Hierop wordt gestart met een ACE remmer, B-blokker en diuretica 5-4-2017 Voettekst

Casus In later stadium alsnog gestart met Taxol chemotherapie, hormonale therapie en radiotherapie Echo cor mei 2012: EF 28% Juni 2012: VVI ICD implantatie ter preventie acute hartdood Patiënt blijft onder controle van de cardioloog en op de echo van mei 2012 wordt een ejectie fracctie van nog maar 28% gemeten. Hiervoor krijgt zij in juni 2012 een VVI ICD geïmplanteerd ter preventie van acute hartdood. 5-4-2017 Voettekst

Cardiotoxiciteit gerelateerd aan behandeling van maligniteit Chemotherapie en hartschade Endotheel dysfunctie Aritmieën Cardiomyopathie (Floyd & Morgan, 2012) Chemotherapie is een veelvuldig gebruikte behandeling voor kanker. Patiënten die een chemotherapie krijgen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties. Het risico wordt nog verder vergroot wanneer er sprake is van een voorgeschiedenis van hartziekten of het bestaan van andere cardiovasculaire risicofactoren. 5-4-2017 Voettekst

Middelen die hartschade kunnen veroorzaken Anthracyclines Doxorubicin Daunorubicin Indarubicin Epirubicin Mitoxantrone Alkylerende cytostatica Cyclofosfamide Ifosfamide Cisplatin Busulfan Antimetabolieten Fluorouracil Capecitabine Methotrexaat Vinca alkaloïden Vincristine Vinblastine Vinorelbine Taxanen Paclitaxel Docetaxel Targeted therapie Monoclonale antilichamen Trastuzumab Rituximab Cetuximab Alemtuzumab Tyrosine kinase remmers Lapatinib Sorafenib imatinib Een groot aantal soorten chemotherapie zijn geassocieerd met cardiotoxiciteit. Hiervan zijn de Anthracyclines en Trastuzumab het meest geassocieerd met hartschade. Hierbij wordt bij Anthracyclines de toxiciteit bepaald door de cumulatieve dosis, terwijl dit bij Trastuzumab niet het geval is. 5-4-2017 Voettekst

Pathofysiologie Pathofysiologisch mechanisme van anthracycline geïnduceerde cardiotoxiteit onduidelijk Belangrijke rol van vrije radicalen De pathofysiologisch mechanismen van anthracycline geïnduceerde cardiotoxiteit is nog onduidelijk. Er wordt een belangrijke rol toebedeeld aan de formatie van vrije radicalen en de al dan niet aanwezigheid van vrij ijzer. De vrije radicalen veroorzaken via verschillende wegen dood van de hartspiercel. 5-4-2017 Voettekst

Type I chemotherapie gerelateerde cardiale dysfunctie Resulteert in cardiomyocyten dood en klinisch hartfalen Is irreversibel Er kan volgens de literatuur sprake zijn van een type I en type II chemotherapie geïnduceerde cardiale dysfunctie. Type I betekend dat er sprake is van cellulaire dood in het hart en is dus in principe permanent. 5-4-2017 Voettekst

Risicofactoren ontstaan type I Cumulatieve dosis (max 550 mg/ m2 BSA) Dosis per kuur, frequentie en infusie snelheid Combinatie met radiotherapie Voorgeschiedenis en cardiale risicofactoren 5-4-2017 Voettekst

Cardiotoxiciteit en cumulatieve dosis Deze tabel illustreert de toename van cardiotoxiciteit bij een hogere cumulatieve dosis. Incidentie en cumulatieve dosis: het komt minder dan 1% voor bij een cumulatieve dosis onder de 450- 500 mg per m2. Indien de dosis boven de 500- 1000 mg per m2 ligt, ziet men de frequentie oplopen tot ongeveer 30%. Een cumulatieve dosis 450 tot 550 mg/m2 mag niet overschreden worden. Swain et al. , Cancer 2003; 97:2869 Von Hoff et al., Ann Intern Med 1979;91: 710 5-4-2017 Voettekst

Anthracyclines en Trastuzumab Antracycline geïnduceerde cardiotociciteit treed meestal op binnen twee maanden na het stoppen van de behandeling. Het kan echter ook na maanden en jaren pas optreden. Ook de combinatie van antracyclines en trastuzumab wordt gezien als hoog cardiotoxisch risico Chien et al., N Engl J Med 2006; 354:789 5-4-2017 Voettekst

Type II chemotherapie gerelateerde cardiale dysfunctie Geassocieerd met verlies van contractiliteit en niet met myocytenschade en klinisch hartfalen Is reversibel (Perez & Morgan, 2012) Type II chemotherapie gerelateerde cardiale dysfunctie wordt vaker geassocieerd met verlies van contractiliteit van hartspierweefsel. Dit gaat in principe niet gepaard met myocytenschade en is dus veelal reversibel. Dit wordt nog wel eens gezien bij het gebruik van Trastuzumab. 5-4-2017 Voettekst

Acute (subacute) en chronische cardiotoxiciteit Acuut/ subacuut Kan ontstaan vanaf het moment van starten therapie tot enkele weken na beëindiging therapie Chronisch Manifesteert als klinisch hartfalen of subklinisch afname van myocardfunctie Ontstaat vroeg (binnen een jaar na therapie) of laat vertraagt (word evident na > dan een jaar na therapie) 5-4-2017 Voettekst

Acute cardiotoxiciteit ECG afwijkingen Aritmieën (supraventriculair/ ventriculair) Hartblok (2e en 3e gr AV- blok) Ventriculaire dysfunctie Verhoogd plasma brain natriuretic peptide (NT-PBNP) Pericarditis- myocarditis syndroom ECG afwijken zoals depressies, negatieve T en aritmieën kunnen worden gezien tijdens de behandeling met antracyclines. Deze verschijnselen zijn meestal signalen van een acuut maar reversibel toxisch effect en worden meestal niet beschouwd als indicatoren voor het opschorten van de behandeling. Een verlaging van de amplitude van het QRS en een verlenging van het systolische interval kan wel als antracycline geïnduceerde toxicitiet worden beschouwd. 5-4-2017 Voettekst

Chronische cardiotoxiciteit Cardiomyopathie Symptomatisch congestive heart failure (CHF) Een absolute afname van meer dan 10% of een Ejectie Fractie onder de 50% wordt gezien als een signaal voor een verminderde hartfunctie. Het voortzetten van de behandeling met antracyclines zal opnieuw geëvalueerd moeten worden. 5-4-2017 Voettekst

Incidentie cardiotoxiciteit Cardiotoxiciteit bij: Anthracyclines varieert van <1%- >10% in verschillende studies Trastuzumab monotherapie varieert van 2- 5% Trastuzumab in combinatie met Anthracyclines of Cyclofosfamide tot 25% (Smit et al, Lancet 2007; 369:29-36 Tan- Chiu et al, J. Clin Oncol 2005; 23:7811-9) 5-4-2017 Voettekst

Hartschade continu proces Celdood/ functieverlies Subklinisch functieverlies (systolisch/ diastolisch) Hartfalen Her2 = humane epidermale groeifactorreceptor 2-eiwit. Deze Her2 receptor is aanwezig op cardiomyocyten, waar het een beschermend effect op het hart heeft. Verstoring van dit Her2 kan het beschermende effect kan leiden tot de dood van cardiomyocyten, wat leid tot afname contractiliteit en cardiomyopathie 5-4-2017 Voettekst

Compensatie/ functionele reserve Het hart heeft een functionele reserve waarbij het zal proberen te compenseren. Uiteindelijk zal deze resulteren in een systolische en diastolische dysfunctie waarna er irreversibele schade aan het hart onstaat. 5-4-2017 Voettekst

Systolische dysfunctie Vermindering van contractiliteit Verlaging van linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) Een systolische dysfunctie ontstaat bij vermindering van contractiliteit van de ventrikels en atria. Hierdoor ontstaat een verlaging van de linker ventrikel ejectie fractie 5-4-2017 Voettekst

Diastolische dysfunctie Verminderde vulling ventrikels door vertraagde relaxatie Verhoogde vullingsdruk Bij een diastolische dysfunctie is er een verminderde vulling van de ventrikels door een vertraagde relaxatie. Dit gaat veelal gepaard met verhoogde vullingsdrukken. 5-4-2017 Voettekst

Cardiac output (CO) in stand houden door compensatiemechanisme Vergroting van linker ventrikel (vergroten van slagvolume) Verhogen van contractiliteit door rek van ventrikel Verhogen van hartfrequentie Vocht en zout retentie door activatie van renine en angiotensine systeem De cardiac output zal proberen in stand gehouden te worden door het vergroten van de linker ventrikel en hierdoor het vergroten van slagvolume. Het verhogen van de contractiliteit door rek van de ventrikels. Het verhogen van de hartfrequentie en vocht en zout retentie door activatie van renine en angiotensine systeem. 5-4-2017 Voettekst

Cardiac output (CO) in stand houden door compensatiemechanisme Indien compensatiemechanismen falen dan verlaagt CO Manifestatie klinisch hartfalen Indien dit mechanisme uiteindelijk faalt dan zal de cardiac output verlagen en zal er klinisch hartfalen optreden. 5-4-2017 Voettekst

Compensatie van verzwakte LV . Ter illustratie van het proces van verzwakte linker ventrikel het volgende plaatje A. Je knijpt in een kleine plastic fles met water om een glas te vullen, maar je hebt te weinig knijpkracht. Daardoor komt er niet genoeg water uit de fles om het glas te vullen. B. Als je een grote fles gebruikt is dezelfde knijpkracht voldoende om er tweemaal zoveel water uit te krijgen en het glas wel te vullen 5-4-2017 Voettekst

Congestieve (dilaterende) CMP Dilaterende cardiomyopathie wordt gekarakteriseerd door verwijding en een gestoorde contractie van het linker ventrikel of beide ventrikels 5-4-2017 Voettekst

Echo Echo 4 kamer opname normaal hart Echo 4 kamer opname CMP 5-4-2017 Voettekst

Radiotherapie (RT) en hartschade (Sub) acuut Pericarditis Ischemie ritmestoornissen Oudere bestralingstechnieken waarbij de thorax was betrokken resulteerde in een duidelijke verhoging van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Deze behandelingen betroffen vaak blootstelling van grote delen van het hart aan hoge dosis straling. Bestraling van een substantieel deel van het hart in hoge dosis kan verschillende delen van het hart beschadigen. Dit kan acute en chronische schade geven. (sub) acute schade kan manifesteren als: Pericarditis, Ischemie en ritmstoornissen 5-4-2017 Voettekst

Radiotherapie (RT) en hartschade Chronische: cardiomyocytendood Coronairlijden (schade aan intima van coronairen) Kleplijden (fibrotische veranderingen van klepbladen) Myocard fibrose (kan lijden tot diastolische dysfunctie) Cel fibrose van geleidingssysteem (kan lijden tot aritmieën) (Marks, Constine & Adams, 2012) Deze complicaties kunnen tot decennia later na behandeling nog ontstaan. 5-4-2017 Voettekst

Hooning MJ, et al., J Natl Cancer Inst. 2007; 99: 365 5-4-2017 Voettekst

Nieuwe bestralingstechnieken Om cardiovasculaire complicaties te voorkomen zijn nieuwe bestralingstechnieken ontwikkeld waarbij het hart buiten het stralingsveld wordt gehouden en dosering van straling lager wordt gehouden. Het is echter nog niet gehee lduidelijk of late complicaties zijn gereduceerd of wellicht zijn vertraagt in het ontstaan. Het lijkt echter wel een reductie maar er moeten nog lange termijn data worden verzameld 5-4-2017 Voettekst

Pre- behandeling assessment en monitoring Anamnese Voorgeschiedenis en risicofactoren Linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) Transthoracale echo, MUGA scan, MRI Voor de behandeling start is het belangrijk om baseline cardiovasculair onderzoek te verrichten. Dit kan doormiddel van inventariseren van voorgeschiedenis, cardiovasculair management van risicofactoren zoals hypertensie, hyperlipidemie en eventueel verwijzing naar cardioloog. Tevens wordt veelal een meting van de linker ventrikel ejectie fractie gedaan. 5-4-2017 Voettekst

Biochemische markers Troponine T&I Creatine Kinases NT-proBNP Het bepalen van serum Troponine is bruikbaar in de diagnostiek van hartspierschade. Het kan een vroege marker zijn van acute schade tijdens de behandeling met potentieel cardiotoxische therapie. De bepaling NT-proBNP zou een mogelijke rol kunnen spelen in de vroege opsporing van hartschade op langere termijn 5-4-2017 Voettekst

Behandeling bij cardiotociciteit Beëindigen van potentieel cardiotoxische therapie Balans in antitumor effect en cardiale bescherming Bij symptomatisch hartfalen: Verwijzing naar cardioloog Behandeling met ACE, B-blokkers, Diuretica Anti- oxidant in de vorm van vitamine E onvoldoende theoretische basis Leefstijladvies Indien er sprake is van cardiotoxiciteit tijdens de behandeling van kanker, zal de potentieel cardiotoxische therapie beëindigt moeten worden. Er zal moeten worden gezocht naar alternatieven en balans in het antitumor effect en cardiale bescherming. Behandeling met B-blokkers zou een gunstig effect hebben tegen cardiotoxciciteit. Ook ACE remmers laten een verbeterde outcome zien en vertragen de progressie van linker ventrikel dysfunctie. Bij symptomen van hartfalen dient de patiënt doorverwezen te worden naar de cardioloog. 5-4-2017 Voettekst

Conclusie Denk bij congestieve cardiomyopathie aan chemotherapie/ radiotherapie in voorgeschiedenis Gouden standaard in vroege opsporing cardiotoxiciteit ontbreekt 5-4-2017 Voettekst