Borrelia burgdorferi Jan Weel 14 maart 2011

Inhoudsopgave Vragen en Geschiedenis Vector Klinische verschijnselen Proces binnen Izore Diagnostiek Resultaten en interpretatie Behandeling Innovatie Case

Geschiedenis 1975 Old Lyme, Conneticut, Verenigde Staten Veel inwoners last van acute reuma-achtige klachten Klachten na het oplopen van een tekenbeet Vaak een rode ring in de buurt van de beet  Dr. Steere: nieuwe ziekte! Lyme-arthritis. 1982 geïsoleerd door Willy burgdorfer  B. burgdorferi Eigenlijk niet meer dan een herontdekking van de ziekte. In Europa al in 1883 melding gemaakt van verschijnselen van wat vanaf 1975 de ziekte van Lyme genoemd zou worden.

Vector Harde teek: In Amerika: Ixodes scapularis Kan ook babesiosis en anaplasmose veroorzaken Pas overdracht na ≥ 24 uur aanhechting huid Borrelia ss (bijna 100%) In Europa: Ixodes ricinus Borrelia ss (<5%) en Borrelia sl: B. garinii, B, afzelii, B. spielmannii, B. vaisiliana, B. lusitania ?? Overdracht (Borrelia s.l.mogelijk overdracht na ≥ 6 uur aanhechting huid B. duttoni

Hengge et al., Lancet Infect Dis 2003

Gewervelde gastheer: vogels, knaagdieren, grotere zoogdieren (reeën). De teek Ixodes ricinus 3 stadia Larve Nimf Volwassene Gewervelde gastheer: vogels, knaagdieren, grotere zoogdieren (reeën).

Levenscyclus Uit het eitje van een teek komt een larve. De larve zoekt een muis, gastheer 1 en zuigt bloed Als de muis besmet is met de ziekte wordt de larve via het bloed besmet. De larve laat los en vervelt tot nimf. De nimf zoekt een gastheer (gastheer 2), dit kan een muis, maar ook een mens zijn. Bij het zuigen van het bloed, kan de nimf zijn tweede gastheer besmetten door de bacterie, die hij via zijn speeksel in het wondje brengt. De nimf laat los, vervelt en het volwassen stadium wordt bereikt. (in dit stadium kunnen mannetjes en vrouwtjes onderscheiden worden). De volwassen teek zoekt een gastheer(gastheer 3), maar alleen het vrouwtje zuigt bloed. Het mannetje speelt dus geen rol bij het overbrengen van de ziekte.

Ixodes ricinus: proportie besmet met Borrelia burgdorferi s.l. In Nederland: Larve: 0% hecht niet aan mensen Nymfe: circa 10% aanhechting wordt vaak niet opgemerkt Adult: 15 – 40% aanhechting wordt vaak snel bemerkt

Lyme Borreliose Spirocheet Borrelia burgdorferi senso lato

Prevalentie van verschillende subspecies van B Prevalentie van verschillende subspecies van B.burgdorferi senso lato in besmette teken in Nederland Borrelia afzelii: 50-80% Borrelia garinii: 20-40% Borrelia spielmannii ? Borrelia vaisiliana ? Borrelia lonestarii (USA) ? Borrelia bavonensis ? (recent beschreven vanuit wageningen) Borrelia onbekendii ? Borrelia burgdorferi sensu stricto: < 5% In USA 100%!

ECM

Klinische verschijnselen

Jongen, 6 jaar 5 december 2009 29 december 2009

Erythema migrans (EM) Dagen tot weken na infecterende tekenbeet Kliniek: Een centrifugaal zich uitbreidende rode macula of ring > 5 cm zonder vesiculae, papulae, schilfering of infiltratie, ongeacht of een tekenbeet is opgemerkt. Egaal rood (vooral initieel) of met centrale opheldering (vooral in later stadium) óf Een centrifugaal zich uitbreidende rode macula of ring > 5 cm met vesiculae, pulae, schilfering of infiltratie na een tekenbeet.

Acrodermatitis Chronicum Atrophicans ACA

Foto: Drs.D.J.Tazelaar (dermatoloog), stichting SAAG uit: CBO-richtlijn 2004

Na doxycycline 2 dd 100 mg gedurende Man 71 jaar, sinds enkele maanden opgezette ‘lauwe’ hand, geen pijn, sinds jaren regelmatig tekenbeten  Borrelia burgdorferi IgG positief (Elisa en immunoblot) Na doxycycline 2 dd 100 mg gedurende 28 dagen: afname klachten en zwelling. Krol et al. NTvG 2010; 154: 1415 – 1420

Acrodermatitis Chronica Atrophicans (ACA) Maanden tot jaren na infecterende tekenbeet Kliniek: Chronische huidaandoening beginnend met roodheid en zwelling, meestal van het distale gedeelte van het been of arm, met centrifugale uitbreiding en eindigend met atrofie. Bij niet acute roodheid en zwelling van 1 of meer extremiteiten wordt aanbevolen ACA in de differentiaaldiagnose op te nemen. Daarbij soms lokaal pijn en/of ‘gevoelsensaties’ c.q. tintelingen (mononeuritis).

Lymfocytoma

Borrelia lymphocytoma Weken na infecterende tekenbeet Kliniek: gladde blauwrode pijnloze nodulus of plaque van één tot enkele cm Voorkeurslocaties: oorlel en –helix bij kind, tepelhof bij volwassenen

Vroege gedissemineerde Lyme-borreliose in het algemeen enkele weken tot een jaar na de infectie (maar het kan ook binnen een week!) Kliniek: De bacterie kan geruime tijd na de tekenbeet in de bloedbaan terechtkomen en zich verspreiden naar alle organen: -huid (multipele ECM) -gewrichten -zenuwstelsel (HZ vooral N VII soms VI). -hart (AV-block)

- 1e graads AV-block of 2e of 3e graads AV-block Lyme-carditis: - 1e graads AV-block of 2e of 3e graads AV-block (passagere, soms tijdelijk pacemaker nodig) - Zelden progressie naar cardiomyopathie Lyme arthritis: - recidiverende kortdurende aanvallen met objectieve zwelling van één of enkele grote gewrichten soms overgaand in chronische artritis - meestal grote gewrichten (knie) Lyme meningitis, encephalitis, polyneuritis - sensibel - motorisch

Late neuroborreliose Enkele tot vele maanden na infecterende tekenbeet Zeldzaam Kliniek: een lang bestaande encephalomyelitis, meningoencephalitis, radiculomyelitis

Andere manifestaties (heel erg zeldzaam) Uveitis Panoftalmitis Myositis Hepatitis Orchitis Cerebellaire ataxie Mononeuritis multiplex Chronische axonale polyneuropathie

Begeleidende aspecifieke klachten en symptomen (‘viral syndrome’) Vermoeidheid Anorexie Hoofdpijn Stijve nek Spier en/of gewrichtspijn Concentratiestoornis Cognitieve stoornis Slapeloosheid Depressiviteit In << 50% van de gevallen, voornamelijk in de eerste weken van infectie

Berglund J et al. N Eng J Med 1995;333;1319 - 24 Actieve surveillance onder alle artsen van Zuid-Zweden; mei 1992 – april 1993 Resultaat: 1471 patiënten met Lyme Borreliose Incidentie: circa 69/100.000/jaar Manifestaties aantal % Erythema migrans 1139 77 Neuroborreliose 235 16 Arthritis 98 7 Acrodermatitis 47 3 Lymphocytoma 41 3 Carditis 7 0.5 1567 107*) Totaal *) 6% van de patiënten had 2 of 3 manifestaties Berglund J et al. N Eng J Med 1995;333;1319 - 24

MDO Borrelia Start 01-01-2010 Neuroloog Reumatoloog Dermatoloog Internist-infectioloog Microbioloog

Het proces binnen Izore   patiënt arts  Admin/ Pre-anal Lab Bacteriologie Sero/Viro Moleculair Autorisatie Resultaat & Advies Materiaal afname Intern transport Extern transport in ziekenhuis of bij huisarts Zonder klinische info geen serodiagnostiek

Diagnostiek: serologie moleculair (PCR) pre en post-analyse

Serologie: Immunogene antigenen B. burgdorferii Mol. Gew. (kD) Antigeen Heterogeniteit tussen stammen Immuun respons 100 Membraaneiwit weinig sterk / laat / spec. 87/94/97 Afbraakprodukten van p100 59/62 (60 – 66) Heat shock protein sterk / laat P60 kruisreaktie met andere bacteriën 41 Flagel-eiwit genus specfiek centrale AZ 180-230 heterogeen sterk / vroeg veel kruisreaktie 39 protoplasmatisch membraaneiwit (BmpA) kruisreaktie kan sterk zijn / vroeg 34 - 36 Osp B heterogeen zwak / spec. 31 - 33 Osp A zelden gevonden / spec. 20 - 25 Osp C sterk / vroeg / spec. 18/19/20 Osp Niet bekend Zwak C6 (VlsE) sterke vroege immuunrespons tegen vooral IgG, maar weinig tot geen reactie in IgM vorm

EIA (semi-kwantitatief, C6) Western blot (IgM/IgG/productie) serologie EIA (semi-kwantitatief, C6) Western blot (IgM/IgG/productie)

Moleculaire of PCR techniek PCR op Osp A-gen Osp A codeert voor het membraan-eiwit A en ligt op een multicopy plasmide) PCR wordt uitgevoerd op liquor, gewrichtsvocht, synovia, weefsel of huidbiopt (vers en gefixeerd) goed gevoelig in huidbiopten van EM, lymphocytoma, ACA en in gewrichtskapsel-biopt van Lyme arthritis. matig gevoelig in liquor in vroege fase van vroege neuroborreliose zeer matige gevoelig in liquor bij chronische neuroborreliose

Studie Brandenburg 2003 6 serologische testen vergeleken Gekeken naar sensitiviteit en specificiteit per Lyme presentatie C6 (Behring) was de meest specifieke maar niet meest sensitieve

Serologie Izore: IgTotaal op C6-peptide LvI: IgM/IgG op het flagel-eiwit C6 specifieker dan flagel-eiwit Flagel-eiwit iets sensitiever dan C6 Laboratoria hebben nog wel wat werk te verrichten!

Laboratorium diagnostiek: antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l. Afhankelijk van klinische informatie Twee-staps methodiek: 1. EIA (C6 IgG) 2. Immunoblot (IgM-IgG) altijd bij huidbeelden altijd bij EIA pos

antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l. (I) Typisch EM is pathogomonisch en behoeft geen lab-diagnostiek; bovendien > 30% (nog) seronegatief In alle andere gevallen: serum-antistof-bepalingen noodzakelijk In geval van ziekteduur < 2 maanden is vervolgserologie na 2-4 weken nodig als eerste serum negatief blijkt (soms trage immuunrespons) Als in gepaard serum seroconversie of significante stijging van antistoffen wordt aangetoond is er bewijs van actieve infectie Intrathecale productie van antistoffen aangetoond:bewijs voor neuroborreliose

Antistoffen tegen Borrelia burgdorferi s.l. (II) Het volledig ontbreken van Borrelia IgG antistoffen bij een patient met > 8 weken klachten/verschijnselen sluit Lyme-borreliose als oorzaak vrijwel uit (behalve bij EM) “Solitair positief IgM” heeft alleen diagnostisch betekenis bij ziekteduur < 8 weken.

Antistoffen tegen Borrelia Burgdorferi s.l. (III) Er bestaat geen blijvende immuniteit na een doorgemaakte infectie. IgG-antistoffen tegen Borrelia kunnen (ook na adequate behandeling) jarenlang aantoonbaar zijn in serum. Beschermen niet tegen een herinfectie!

Behandeling Eerste keus: doxycycline 2 dd 100 mg 10 dagen. Tweede keus: amoxicilline 3 dd 500 mg 14 dagen (bijv. bij kinderen < 9 jaar, zwangerschap).  Derde keus: azitromycine 1 dd 500 mg 5 dagen Voor kinderen jonger dan 9 jaar met EM of lymphocytoom wordt aanbevolen: Eerste keus: amoxicilline 50 mg/kg/dg in 3 doses. Tweede keus: azitromycine 10 mg/kg/dg in 1 dosis. Zie FABEL op www.izore.nl 45

Antibiotische prophylaxe na tekenbeet? ???????? Officiele standpunt is nee. Wel de patiënt informeren over (kleine kans op) EM en/of griepachtig syndroom dat 3 tot 30 dagen na tekenbeet kan ontstaan.

Website Vademecum Bestelformulier (verzendmateriaal, aanvraagform.) Verwekker: algemene info over Borrelia, wanneer serologie/PCR Verzendmaterialen: PCR-transportbuffer, liquor Bestelformulier (verzendmateriaal, aanvraagform.) Doorlooptijden (Lyme-serologie: maximaal 4 dgn) FABEL

CASE 1 Lyme ??

Case 1 46 jarige vrouw: VG: veel “vage” klachten, rheuma, fibromyalgie ? Terug van heerlijke zomervakantie in Tsjechiё Bemerkte een plekje, papeltje op het bovenarm. Zit er na een week nog. Misschien is de roodheid wel groter geworden. O: roodheid 5-6 cm in doorsnede, centraal mogelijk wat bleek.

EIA negatief Wat nu ??

029664 = liquor 029665 = serum

Case 2: Moeder belt over 11 jarige jongen. Heeft een raar hangend gezicht. Kan zijn oog niet dicht krijgen. Heeft koorts. vragen aan moeder ??

EIA negatief Wat nu ??

Wat nu ?? PCR CXCL13

Leerpunten: Lyme serologie: (te) veel verschillende testen Lyme serologie: sterk afhankelijk van klinische info Lyme serologie: kliniek heeft zijn eigen serologie: huid, acute neuroborreliose, gewrichtsklachten, ACA, chronische (neuro) borreliose PCR: krachtig maar (soms) beperkte sensitiviteit Lyme diagnostiek is nog niet af.