Dienst Nefrologie en AHT 12de Ontmoetingsdag met het departement IG Brussel, 22 januari 2011 Martine Huybrechts Huisarts Christian Tielemans Dienst Nefrologie en AHT

Case record A (1): 76-jarige dame Lipanthyl 145 mg/dag Antecedenten: chronisch voorkamerfibrillatie hypercholesterolemie allergisch astma arteriële hypertensie Behandeling Progor 300 mg/dag Diovane 160 mg/dag Lanoxin 0.25 mg, ½ per dag Sintrom volgens INR Lipanthyl 145 mg/dag

Case record A (2): Huidig probleem: sedert 1 jaar, meerdere episoden van macrohematurie 3 maanden geleden, episode van pijn in de rechter flank en lendenstreek met macrohematurie; pijn verdwenen na het uitplassen van een steentje (rond, glad, oranje steentje) FO: 1m 64, 76 kg, BMI 28.2 kg/m2, BD 132/72 mm Hg Rx abdomen blanco en uroCT gevraagd

Case record A (3) Commentaar ?

Case record A (4) commentaar ? 350 Hounsfield eenheden

Vraag Op basis van de klinische geschiedenis, radio en uro-CT wat zou de aard van de niersteen kunnen zijn ? Cystine Urinezuur Ammoniumuraat Urinezuur of ammoniumuraat

Er zijn gewoonlijk meerdere stenen bilateraal Commentaar (1) Cystine: Patiënten met erfelijke cystinurie hebben meestal de eerste symptomatische episode tijdens de kinderjaren of tussen 20-30 jaar Er zijn gewoonlijk meerdere stenen bilateraal De densiteit is hoger: 700-1000 HE ( > 1200 voor calcium- oxalaat) B-D Urinezuur en ammoniumuraat: Urinezuurstenen zijn frequent bij oudere patiënten: op de leeftijd van 70-79: 32% van de stenen bij mannen en 20% bij vrouwen Beide urinezuur- en ammoniumuraatstenen hebben een lage densiteit (< 500 EH)

Vraag Welk van de volgende onderzoeken is niet nuttig om het verschil te maken tussen urinezuur en uraten ? Dosage van urinezuur op een 24u urine collectie Meting van urine pH Studie van aanwezigheid van kristallen in de urine (kristalurie) MUO en kweek

Dosage van urinezuur op een 24 u collecte: Commentaar (2) Dosage van urinezuur op een 24 u collecte: De meeste patiënten die urinezuurstenen of uraatstenen aanmaken hebben een normale 24-uursexcretie van urinezuur, zonder verschil tussen de twee B Urine pH: Urinezuurstenen worden aangemaakt in urine met een lage pH en uraatstenen in urine met een hoge pH (normale controles hebben een gemiddelde pH van 5.6 op de 24u urine collecte)

C. Studie van kristalurie Op een vers staaltje ‘s morgens nuchter Commentaar (3) C. Studie van kristalurie Op een vers staaltje ‘s morgens nuchter Normale urine bevat geen kristallen Wanneer er kristallen aanwezig zijn, wijzen die de aard van de lithiase aan

Urinezuurdihydraat (AU2) Polychrome ruiten 2 stompe, 2 scherpe hoeken aggregaten Urinezuurdihydraat (AU2) ch tielemans 12

Urinezuurdihydraat (AU2) Lange polychroom staafjes > 50 mm ch tielemans 13

Watervrij urinezuur (AU0) Grote kristallen 50-100 mm polygoon, meestal zeshoekig Onregelmatig dikke kanten monochroom, polariserend urine pH + 5.4 (5 à 6) Watervrij urinezuur (AU0) ch tielemans 14

Watervrij urinezuur (AU0) Samenvoeging met weddelliet Grote kristallen 50-100 mm polygoon, meestal zeshoekig Onregelmatig dikke kanten monochroom, polariserend urine pH + 5.4 (5 à 6) ch tielemans 15

Alkalische pH Ammonium uraat Struviet monochroom sferen ch tielemans 16

ammoniumuraat vormt zich in zeer alkalische urine Commentaar (4) D. MUO en kweek ammoniumuraat vormt zich in zeer alkalische urine een oorzaak van zeer alkalische urine is een urineweg- infectie met urease + kiemen (bv. Proteus, Providentia, Ureaplasma urealyticum, Stafylokokken,…)

Case record A (5): Urine pH: op collectie van 24 u: pH 5.0 (dipstick) op staal voor kristalurie: pH 4.8 (pH-meter)

Classificatie volgens morfologie Type III onder-klasse samenstelling IIIa urinezuur watervrij (AU0) IIIb urinezuur 2H20 ± AU0 IIIc verschillende uraten IIId ammonium uraat rond, glad oranje steentje zure pH alkalische pH ch tielemans 19

Creatinine mg/dl 1.17 eGFR ml/min 44 K mEq/L 5.4 Bicarbonaat 27 Case record A (6): Bloed (nuchter) Creatinine mg/dl 1.17 eGFR ml/min 44 K mEq/L 5.4 Bicarbonaat 27 Ca (corrected) 9.0 P 4.6 Mg 1.8 PTH pg/ml 40.4 25-OH-vit D3 ng/ml 18 Urinezuur 8.0 Glucose 117 24 u urine Normaal/target Diurese > 2000 ml 770 pH 4.8-7.7 5 Na < 220 101 Ca 15.2* < 4 mg/kg 5.2 40 P < 1500 550 Urinezuur < 33* op pH 5.2 < 750 mg 68 527 Citraat > 1500 mMol 1780 Oxaalzuur < 27.2* < 40 mg 49.3 38 * Drempel van kristallisatie

* Drempel van kristallisatie Commentaar (5): Bloed (nuchter) Creatinine mg/dl 1.17 eGFR ml/min 44 K mEq/L 5.4 Bicarbonaat 27 Ca (corrected) 9.0 P 4.6 Mg 1.8 PTH pg/ml 40.4 25-OH-vit D3 ng/ml 18 Urinezuur 8.0 Glucose 117 24 u Urine Normaal/target Diurese > 2000 ml 770 pH 4.8-7.7 5 Na < 220 101 Ca 15.2* < 4 mg/kg 5.2 40 P < 1500 550 Urinezuur < 33* op pH 5.2 < 750 mg 68 527 Citraat > 1500 mMol 1780 Oxaalzuur < 27.2* < 40 mg 49.3 38 * Drempel van kristallisatie

Risico factoren voor nierlithiase Commentaar (6) Risico factoren voor nierlithiase Algemeen: lage diurese Voor oxaalzuurlithiase: concentratie hyperoxalurie, Ca-arm dieet Voor urinezuurlithiase: hoge urinezuurconcentratie, lage urine pH (jicht diathese, of insulineresistentie)

Vraag Rekening houdend met de bloed- en urineresultaten, welke van de volgende maatregelen kunnen nuttig zijn voor niersteenpreventie ? (urinezuur en anderen) allopurinol calciumsupplementen citraat A + C A + B + C

B. Calcium supplementen Commentaar (7) Allopurinol: Niet 1ste keuze (geen jicht, urinezuurexcretie normaal) maar kan helpen in 2de lijn om de urinezuurexcretie en dus concentratie te verminderen B. Calcium supplementen De patiënt heeft een calciumarm dieet (24u excretie 40 mg); een normaal calciumdieet (of supplementen tijdens de maaltijd) zal de oxaalzuuropname verminderen Citraat Om de urine te alkaliniseren

Case record A (6): behandeling Lipanthyl vervangen door een statine (verbetering van nierfunctie) normaal Ca dieet en/of CaCO3 met voornaamste maaltijd Diurese verhogen: voorstel 1.5L Na (of K) citraat 3 g/dag (poeder oplossen in een fles water van 0.5 l, en gedurende de 24u opdrinken)

Commentaar (8) 24 u Urine Normaal/target Diurese > 2000 ml 770 pH 4.8-7.7 5 Na < 220 101 Ca 15.2* < 4 mg/kg 5.2 40 P < 1500 550 Urinezuur < 33* op pH 5.2 < 750 mg 68 527 Citraat > 1500 mMol 1780 Oxaalzuur < 27.2* < 40 mg 49.3 38 als de diurese 1.5 L bedraagt, wordt de concentratie van urine zuur 35.1 mg/dl oplosbaarheid van urinezuur is: < 33 voor pH 5.2 < 40 voor pH 5.5 < 47 voor pH 6.0 citraat optitreren om de pH > 6 te houden de steen van die patiënt kan door chemolyse volledig opgelost worden (geduld !)

Case record B (1): 42-jarige vrouw, geen medische voorgeschiedenis eerste nierkoliek in 2007 op 39-jarigeleeftijd (spontaan uitgeplast) sindsdien 3 nierkolieken in 2008 en 3 in 2009 bilateraal, spontaan afgedreven (stalen behouden) februari 2010: UWI met E.Coli in augustus 2010, rechter nierkoliek → uroCT: belangrijke bilaterale nefrocalcinose + stenen

Case record B

Test vraag: Wat is uw geslacht ? Vrouwelijk Mannelijk Case record B 3 ESWL + JJ sonde rechts zonder resultaat

Vraag Op basis van de klinische geschiedenis, welke van de volgende urolithiase is de meest waarschijnlijke ? Dihydraaturinezuur Struviet (ammoniak-Mg-fosfaat) Brushiet (zuur dihydraatcalciumfosfaat) Cystine

Commentaar (1) Urinezuurstenen zijn zeldzaam bij vrouwen, behalve bij oudere vrouwen of die met insulineresistentie; die stenen zijn niet bijzonder ESWL-resistent Struviet stenen zijn “infectieuze stenen” geassocieerd aan UWI met “urea splitting” kiemen (b.v. Proteus, maar niet E.Coli !); ook die stenen zijn niet bijzonder ESWL- resistent Brushiet urolithiase is heel agressief en brushietstenen zijn heel ESWL-resistent Cystine stenen zijn ook heel resistent aan ESWL, maar patiënten met erfelijke cystinurie hebben meestal de eerste symptomatische episoden tijdens hun kinderjaren of tussen 20-30 jaar

G2P2; geen andere medische geschiedenis Case record B (2): Steenkliniek: bankbediende G2P2; geen andere medische geschiedenis geen recente verandering in levensstijl lichamelijk onderzoek: normaal, 1 m 62, 65 kg geen medicatie steen staal beschikbaar voor analyse

Vraag Moet men de steen naar het labo sturen voor analyse en indien ja welk soort analyse dient aangevraagd worden ? neen, het zal niets bijdragen tot de metabole oppunstelling en de toekomstige preventie Ja, scheikundige analyse Ja, X-stralendiffractieanalyse Ja, infrarood spectrometrie

Steenanalyse is van het grootste belang in de metabole Commentaar (2) Steenanalyse is van het grootste belang in de metabole oppunstelling van urolithiase op voorwaarde dat men een geschikte methode gebruikt; echter, een steenfragment (b.v. na verbrijzeling) is niet altijd representatief voor de ganse steen samenstelling (gemengde stenen) B. Scheikundige analyse is weinig contributief; het kan geen verschil maken tussen de 2 vormen van oxaalzuurstenen (whewelliet vs whedelliet) of tussen de verschillende vormen van calciumfosfaten (struviet vs carbapatiet vs brushiet vs whitlockiet...)

C. Alle stenen kunnen niet herkend worden door X stralen Commentaar (3) C. Alle stenen kunnen niet herkend worden door X stralen diffractie; het is een moeilijke techniek en heel duur D. Infrarood spectrometrie is de “golden standard”. Alle soorten stenen zijn herkenbaar. De samenstelling kan op een nauwkeurig manier gekwantificeerd worden. De kern en de periferie kunnen apart geanalyseerd worden. Het is de enige methode die medicamenteuze stenen kan her- kennen. Low cost (50€).

Vraag Welk van de volgende onderzoeken is nutteloos voor het aanvullend bilan ? Urine pH Bloedanalyse Opsporen van kristallen in de urine Scheikundige analyse van een urinestaaltje Microscopisch urineonderzoek en kweek

Nauwkeurige en herhaalde meting van urine pH is heel Commentaar (4) Nauwkeurige en herhaalde meting van urine pH is heel nuttig omdat de verschillende soorten stenen zich slechts kunnen aanmaken voor een beperkt pH-gebied B. Bloedanalyse is noodzakelijk om de nierfunctie in te schatten en omdat bepaalde bloedafwijkingen geassocieerd zijn aan specifieke oorzaken van urolithiase (b.v: hypercalciëmie, hypokaliëmie, hypoMg,metabole acidose, diabetes,...)

C. De studie van kristalurie is ook heel nuttig voor het bilan Commentaar (5) C. De studie van kristalurie is ook heel nuttig voor het bilan van urolithiase. Normale urine bevat geen kristallen (behalve soms een paar whewhellietkristallen) De aard van de kristallen in de urine levert belangrijke informatie op over fysiopathologie en aard van de urolithiase; kristallurie is uiteraard bijzonder nuttig zo geen steenfragment voor analyse beschikbaar is Kristalurie is een goede indicator voor het recidiefrisico ( + in 50% of stalen, > 90% recidieven binnen de 2 jaar )

D. Excretie van veel stoffen volgt een dag/nachtritme en/of Commentaar (6) D. Excretie van veel stoffen volgt een dag/nachtritme en/of volgt de voedselinname; dus analyse van staal is niet repre- sentatief. Alleen een 24u collecte is dus adequaat E. Chronische urine-infectie (dikwijls asymptomatisch) is een zeldzame oorzaak van urolithiase geworden maar is geassocieerd aan heel ernstige/actieve ziekten. Dus moeten MUO en kweek deel uitmaken van het metabool bilan

Tweede afspraak op de Steenkliniek met resultaten van de Case record B (4): Tweede afspraak op de Steenkliniek met resultaten van de bijkomende analysen: steenanalyse nog niet beschikbaar MUO: normaal urinekweek: steriel urine pH: 24u collectie: 7 (dipstick); nuchter ochtend- staal voor kristalurie: 6.4 (pH-meter)

* Drempel van kristallisatie Case record B (5): Bloed Creatinine mg/dl 1,3 eGFR ml/min 45 K mEq/L 3.0 Bicarbonaat 22 Ca (corrected) 8.9 P 2.6 Mg 2.0 PTH pg/ml 50 25-OH-vit D3 ng/ml 8 Urinezuur 4.9 Glucose 80 24 u Urine Normaal/target Diurese > 2000 ml 1400 pH 4.8-7.7 7 Na < 220 189 Ca 15.2* < 4 mg/kg 21.6 302 P < 1500 1410 Urinezuur < 47* op pH 6 < 750 mg 43.4 612 Citraat > 1500 mMol 280 Oxaalzuur < 27.2* < 40 mg 27.8 39 * Drempel van kristallisatie

Vraag Op basis van deze bloed- en urineresultaten, wat is de meest waarschijnlijke diagnose ? primaire hyperparathyreoïdie gewone voedingshyperoxaluria fosfaatdiabetes partieel distaal tubulaire acidose

* Drempels van kristallisatie Case record B (5): Bloed Creatinine mg/dl 1,3 eGFR ml/min 45 K mEq/L 3.0 Bicarbonaat 22 Ca (corrected) 8.9 P 2.6 Mg 2.0 PTH pg/ml 50 25-OH-vit D3 ng/ml 8 Urinezuur 4.9 Glucose 80 24 u Urine Normaal/target Diurese > 2000 ml 1400 pH 4.8-7.7 7 Na < 220 189 Ca 15.2* < 4mg/kg 21.6 302 P < 1500 1410 Urinezuur < 47* at pH 6 < 750 mg 43.4 612 Citraat > 1500 mMol 280 Oxaalzuur < 27.2* < 40 mg 27.8 39 * Drempels van kristallisatie

PTH-spiegels zijn “hoog normaal”, wat verklaard kan worden Commentaar (7) PTH-spiegels zijn “hoog normaal”, wat verklaard kan worden door het tekort aan vitamine D. Hyperparathyreoïdie kan dus uitgesloten worden. B. Oxaalzuur excretie ligt binnen de normale range. Echter, de gemiddelde oxaalzuurconcentratie ligt boven de kristal- lisatiedrempel, en dus waarschijnlijk erboven ‘s nachts. Een gemengde steen, met wat whewelliet, is niet uitgesloten. C. Fosfaatdiabetes is veroorzaakt door mutaties van ver- schillende tubulaire fosfaatvervoermolecules. In dat geval is bloedfosfor laag met relatief hoge urinaire fosfaatexcretie. Dit is niet het geval in deze patiënt. Bovendien, men zou dan een familiale geschiedenis verwachten en urolithiase- geschiedenis vanaf de kinderjaren

D. Kenmerken van distaal tubulaire acidose zijn een constant Commentaar (8) D. Kenmerken van distaal tubulaire acidose zijn een constant alkalische urinaire pH en hypocitraturie (dikwijls geassocieerd aan hypokaliëmie) De chronische acidose is verantwoordelijk voor: 1. een compenserende renale citraatreabsorptie en dus hypocitraturie 2. botresorptie met hypercalciurie en osteoporose

D. In geval van volledig distaal tubulaire acidose is bloedbicar- Commentaar (9) D. In geval van volledig distaal tubulaire acidose is bloedbicar- bonaat laag In partieel distaal tubulaire acidose is serumbicarbonaat in de laag normale range Stenen geassocieerd aan distaal tubulaire acidose zijn: * carbapatiet zonder struviet (type IVa1 of IVa2) * brushiet

BRUSHIET Brushiet = (PAC2) Samenvoeging pH 6.35 (6 à 7) Dikke staafjes, onregelmatige breedte BRUSHIET ch tielemans 48

Metabole afwijkingen geassocieerd aan brushiet stenen: Commentaar (10) Metabole afwijkingen geassocieerd aan brushiet stenen: hypercalciurie + hyperfosfaturie Cacci Ricci + hypercalciurie DTA primair hyperparathyroidisme

Bij deze patiënt werd een hoge urinaire pH (constant boven 5.2) Case record B (5): Bij deze patiënt werd een hoge urinaire pH (constant boven 5.2) teruggevonden op herhaalde stalen Botdensitometrie toonde lage T score, onverwacht voor de leeftijd (-1.9) Urinaire pH, laag-normaal serumbicarbonaat, hypocitraturie, hypercalciurie en botdensitometrie zijn suggestief voor de diagnose van partieel DTA Hoe kan men de diagnose bevestigen ?

Acute verzuringstest: b.v. orale lading NH4Cl (0.1 mg/kg) Case record B (6): Acute verzuringstest: b.v. orale lading NH4Cl (0.1 mg/kg) opvolging van urinaire pH die lager moet worden dan 5.2 bij onze patiënt: - 2 u: pH 6.35 - 0 u: pH 6.30 + 2 u: pH 6.20 + 4 u: pH 5.90 + 6 u: pH 5.80

brushiet Vulling van tussenruimten bloemkoolaspect Licht geelbruine kleur

radiale kristallisatie brushiet

Vraag 5 Welke van de volgende behandelingen is nutteloos in de de behandeling van deze patiënt ? Diurese verhogen K-citraat Furosemide (Lasix®) D. Hydrochlorothiazide

De diurese verhogen – zelfs een beetje - is nuttig voor Comments (11) De diurese verhogen – zelfs een beetje - is nuttig voor eender welke type urolithiase (dikwijls square power effect) B. Citraat heeft hier 2 doelen: * controle van acidose om het afbreken van bot te stoppen * citraturie herstellen (geduld !!!) ; citraat is de meest efficiënte inhibitor van kristallisatie K-citraat zal hier ook de hypokaliëmie corrigeren

C. Lisdiuretica zijn niet aan te bevelen omdat ze de calciurie Commentaar (12) C. Lisdiuretica zijn niet aan te bevelen omdat ze de calciurie verhogen D. Integendeel, thiaziden verminderen de calciurie bij 40-50% bij de meeste patiënten en verhogen botcalciumstapeling De patiënten moeten een normaal calciumdieet volgen maar moeten calciuminname vermijden tussen de maaltijden

Case record B (7): Steenanalyse: 4% whewelliet 96% brushiet

Oorzaken van partiëel distaal tubulaire acidose Aangeboren : Commentaar (8) Oorzaken van partiëel distaal tubulaire acidose Aangeboren : autosomaal dominant (Albright’s acidosis) autosomaal recessief (met toenemende doofheid) Verworven : Sjögren lupus drepanocytosis Lithium Amphotericine B enz...

TAKE HOME MESSAGES Een steen heeft veel te vertellen !! Een efficiënte preventie is mogelijk bij de meeste patiënten met recidiverende nierstenen Steenanalyse is van het grootste belang in de metabole oppuntstelling van urolithiase Scheikundige analyse is weinig contributief De ‘golden standard’ voor steenanalyse is infrarood spectrometrie Kristallurie is heel nuttig : wanneer er kristallen aanwezig zijn tonen die de aard van de lithiase aan Oppuntstelling van lithiase : bloedanalyse, 24-uurs collectie, MUO en kweek

In de praktijk Kristalurie : Vers urinestaaltje, nuchter vóór 10 u ‘s : afspraak op 02/ 477 60 01 Stenen mogen naar het laboratorium van het UZ Brussel worden gestuurd : geanalyseerd met infrarood spectrometrie Steenkliniek : prof. dr. C. Tielemans O2/477 60 01