Sanne Schagen Afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie Cognitieve problemen bij kankerpatiënten - de invloed van chemotherapie - Sanne Schagen Afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie

Onderzoekslijn AVL Cognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling Onderzoek naar de incidentie, de ernst en de determinanten van cognitieve problemen bij kanker en kankerbehandeling Onderzoek naar methoden om deze cognitieve symptomen te voorkomen of te verminderen

Literatuur Cognitieve problemen bij: Hersentumor of hersenmetastasen Bestraling op de hersenen intrathecale/intraventriculaire chemotherapie bij centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen Systemische therapie (e.g. chemotherapie en hormonale therapie) bij kanker buiten het CZS Vandaag: focus op effecten van chemotherapie bij niet-CZS aandoeningen

Agenda Wat patiënten vertellen Hoe vaak komen cognitieve problemen voor Wat weten we over de oorzaken van cognitieve problemen Wat is er aan te doen Hoe kunt je patiënten het beste informeren

Een patiënt aan het woord

Chemotherapie & cognitie - niet-CZS kankerpatiënten - Klachten van patiënten betreffen met name: geheugenproblemen het gevoel dat alles meer moeite/inspanning kost “ Mijn huis hangt vol post-its om me te helpen herinneren waar dingen liggen, wanneer ik afspraken heb, wanneer verjaardagen zijn…” “ Automatische processen vereisen nu volle aandacht…” 6

zelf-rapportage ≠ cognitief functioneren ZR CF

Waar moet een neuropsychologische testbatterij aan voldoen? Herhaald afneembaar (parallel versies, minimale oefeneffecten) Goede psychometrische eigenschappen (betrouwbaar, valide, genormeerd) Gevoelig voor verandering in cognitief functioneren Gestandariseerd Niet TE moeilijk Relevante cognitieve functies in kaart brengen Evalueren van angst, depressie en vermoeiheid is ook onderdeel van het neuropsychologisch onderzoek 8

Relatie testprestatie en functioneren in dagelijks leven Functioneren op tests hangt samen met functioneren in dagelijks leven: Functioneren op werk Autorijden Financiële administratie Medicijn inname etc. Marcotte & Grant. Neuropsychology of everyday functioning. 2010

Vraag: “Cognitieve klachten komen voor in alle fasen, maar zijn het meest frequent na de diagnose en tijdens de behandeling” Waar Niet waar

Literatuur zelf gerapporteerde cognitieve problemen bij borstkanker patiënten Cognitieve klachten komen vaak voor na diagnose, tijdens en na chemotherapie Systematische review Pullens et al. 2009: 23-90% rapporteert cognitieve klachten (NKI studies: 20-60%) Toename (in ernst) cognitieve klachten na chemotherapie Klachten kunnen tot tientallen jaren na CT aanhouden

Casus pte X 55 jarige vrouw 2011 mammacarcinoom, CT (6xAC), tamoxifen Verwijzing neuroloog Werkzaam als manager in een zhs Getrouwd, twee kinderen

Casus pte X Niet meer op oude cognitieve niveau na behandeling Geeft aan nog wel te kunnen compenseren, maar loopt op haar tenen Pte moet gestructureerder te werk gaan, wat tijd kost Moet alles opschrijven wat zij met iemand besproken heeft, anders is zij deze informatie kwijt Moet werkbesprekingen heel goed voorbereiden, anders wordt het chaotisch en vergeet zij dingen Tevens rapporteert pte concentratieproblemen en problemen met de oriëntatie Ze vindt zich zelf terug op wegen waarvan ze zich afvraagt hoe zij daar is gekomen

Neuropsychologisch onderzoek intelligentie (m.n. logisch redeneren, abstractievermogen) geheugen aandacht en concentratie snelheid van handelen, informatie verwerken en reageren talige vermogens visuoconstructieve en –perceptuele vaardigheden ‘uitvoerende functies’ (zoals planning & organisatie, initiatie, inhibitie en flexibiliteit van gedrag) Angst, depressie, vermoeidheid NPO Focus on domains of memory, attention/concentration and executive functioning 14

TMT Word fluency TOL Digit span Corsi block-tapping 15 words Hoe zien deze er nu uit?! Hier steeds een preview van onze online equivalenten. Los maar de testbatterij vormt echt een geheel dat van begin tot eind doorlopen moet worden en zal samen iets meer dan een uur duren. --------------------- -> noem domeinen niet! Visual reaction time Grooved pegboard 15

Resultaten NPO Geheugen problemen (inprenten) Aandachtsproblemen Geen problemen met: planning, overzicht verkrijgen, flexibel switchen Geen verhoogde scores op angst/depressie vragenlijst Verhoogde scores op vermoeidheidvragenlijst Passend bij? Advies?

Neuropsychologische studies 1995-2012: 53 neuropsychologische studies die gekeken hebben naar de relatie tussen chemotherapie niet gericht op het CZS en het cognitief functioneren van borstkanker patiënten Wefel & Schagen, Curr Neurol Neurosci Rep, 2012 17

Cross-sectioneel onderzoek: chemotherapie en cognitie 23 studies Sample grootte n= 17 – 295, 1466 CT pts Meeste studies gedaan binnen 2 jaar na einde CT Gemiddelde leeftijd rond 50 (maar 2 studies pts >65) 78% v/d studies liet een relatie zien tussen CT en cognitieve problemen 17-75% v/d patiënten laat afwijkingen bij het NPO zien Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en executieve functies 18

Z-score of the difference (95% CI) mammacarcinoom pts CMF chemotherapie n=196 Referentie groep n=1509. Gemiddeld 21 jaar na CT Z-score of the difference (95% CI) Koppelmans V, Breteler M, Boogerd W, Seynaeve C, Gundy C, Schagen SB. JCO 2012

De grootte van de effecten is vergelijkbaar met ongeveer 6 jaar leeftijds-gerelateerde cognitieve achteruitgang

Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie I Sample size n= 16 –136, 1462 CT pts De meeste studies hadden een follow-up binnen 1 jaar na behandeling Patiënten waren gemiddeld in de 40 (4 studies pts >60) Ongeveer de helft van de studies vond een lager dan verwacht cognitief functioneren voor aanvang van de behandeling 21

Prospectieve neuropsychologische studies: chemotherapie en cognitie II Geen verklaring voor de gevonden pre-CT cognitieve problemen: Lijkt niet te maken te hebben met angst, depressie, operatie etc. Mogelijke mechanismes: biologische mechanismes die bijdragen aan zowel kanker als cognitieve achteruitgang inflammatie processen gerelateerd aan kanker Ad1: (e.g., poor DNA repair mechanisms have been linked both to increased risk of cancer and of neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease Ad2: an inflammatory response triggering neurotoxic cytokines that may contribute to lower than expected cognitive performance 22

Prospective neuropsychological studies: chemotherapy and cognition III 69% v/d studies laat cognitieve verslechtering na chemotherapie zien Incidentie achteruitgang tussen 19%-78% Problemen met leren en geheugen, snelheid van info verwerking en executieve functies - frontaal-subcorticaal profiel Follow-up assessments laten deels herstel zien, maar ook voortgaande of zelfs nieuw ontstane cognitieve problemen 23

Trail Making B Achteruitgang: bijna dubbele hoeveelheid tijd nodig om taak af te maken 24 24

Risicofactoren? Soort behandeling? Gecombineerd met endocriene behandeling? Leeftijd, cognitieve reserve, opleiding, angst, depressie vermoeidheid, menopause? Maar kleine aantallen, moeilijk om betrouwbaar uitspraak te doen 25

Samenvattend: patiënten met een niet-CNS aandoening na CT Subgroep laat cognitieve problemen zien na chemotherapie (17%-70%). Nog nauwelijks risicofactoren bekend Kernproblemen: leren en geheugen, executief functioneren, snelheid van info verwerking Wordt lang na CT nog waargenomen, maar precieze traject nog onduidelijk

Vraag: “Cognitieve problemen, zoals vastgesteld met npo, kunnen door een direct neurotoxisch effect van conventionele chemotherapie toegepast bij niet-CZS tumoren veroorzaakt worden” Waar Niet waar

lineage restricted progenitor cells Mechanismes stem cell progenitor Myeline schade Vasculaire schade Verminderde neurogenesis …… Ene mechanisme sluit andere niet uit. Invloed van: regime, dosis, timing Individuele verschillen lineage restricted progenitor cells Oligodendrocyte Astrocyte Neuron 28

De hersenen Grijze stof: Witte stof: Cellichamen van de zenuwcellen, de dendrieten en de korte axonen Witte stof: gemyeleniseerde axonen 29

caudal anterior cingulate precentral superior frontal postcentral rostral middle frontal posterior cingulate precentral caudal anterior cingulate precentral cerebellum white matter inferior parietal cerebellum gray matter putamen lateral orbitofrontal post central pallidum medial orbitofrontal caudaute nucleus superior parietal precuneus

Grijze stof volume 1 maand na anthracycline bevattende chemotherapie (n=17) Yoshikawa et al., Breast Cancer Res Treat, 2005 Inagaki et al., Cancer, 2007 McDonald et al., Breast Cancer Res Treat, 2010 Koppelmans et al., Breast Cancer Res Treat, 2012 31

Vergelijkbaar met afname in grijze stof volume van ~4 jaar On average 21 years after CMF CT CT n=184 Ref n=368 Mean ml sd Mean ml β p Gray matter 617 16 620 21 -3 .003 Vergelijkbaar met afname in grijze stof volume van ~4 jaar Koppelmans et al., BCRT 2012 Volume neemt af met verstrijken van tijd sinds einde chemotherapie 32

Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI]) 3 maanden na FEC of FEC + paclitaxel (n=34) Abraham et al., Clinical Breast Cancer, 2008 Deprez et al., Human Brain Mapping, epub 2011 Deprez et al., JCO, 2012 De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011 Koppelmans et al., HBM, in press 33

Studie Deprez et al. JCO, 2012 34

Integriteit van de witte stof (diffusion tensor imaging [DTI]) Gemiddeld 10 jaar na CT De Ruiter et al., Human Brain Mapping, 2011: Differences in white matter integrity, HD>SD>RT=Healthy controls Koppelmans et al., HBM, in press: Vermindering van de integriteit van de witte stof met verstrijken van de tijd sinds CMF chemotherapie 35

Preklinische studies Preklinische studies ondersteunen neuropsychologische en imaging bevindingen De studies laten zien dat vele mechanismes ten grondslag kunnen liggen aan de cognitieve en hersenveranderingen na chemotherapie Deze studies leren ons over mogelijke interventies 36

Voorbeeld geheugen test

Dierstudies Zeer snel ontwikkelend veld: Veel gebruikelijke chemotherapeutica hebben nadelige effecten op neurobiologie en het gedrag Normale neurale voorlopercellen en oligodendrocyten blijken gevoeliger te zijn voor chemotherapeutica dan kankercellen Toxiciteit wordt waargenomen in allerlei gebieden in het CZS Toxiciteit omvat celdood en onderdrukking van celdeling (hippocampus, SVZ), en progressieve schade aan de witte stof banen Op een functioneel niveau zien we bij knaagdieren na CT problemen met tests die een beroep doen op de hippocampus en de frontale systemen Effecten afhankelijk van soort cytostaticum e.g. Dietrich J Biol 2006; Han J Biol 2008; Winocur Brain Beh Res 2006; Seigers Brain Beh Res 2009&2011; Gong 2011 39

Common agents impair neurogenesis and/or gliogenesis in preclinical in vivo studies Chemotherapy regimen Reference Year Carmustine Cisplatin Cytosine arabinoside Dietrich Hyrien 2006 2010 Thiotepa Mignone Mondie 5-FU Han Mustafa 2008 Methotrexate Seigers Yang 2009 2012 Cyclophosphamide Briones Christie 2011 Doxorubicin Temozolomide Nokia

Dier studies II Pharmacologische interventies getest in dierstudies: Konat 2009 : N-acetyl cysteine, een anti-oxidant, blijkt de cognitieive stoornissen na cyclophosphamide en doxorubicine te verminderen Lyons 2012: fluoxetine voorkomt cognitieve stoornissen die kunnen optreden na behandeling met 5-FU 41

Therapeutische mogelijkheden bij cognitieve problemen 2 niveaus van herstel: Herstel op neurologisch niveau (plasticiteit brein) Herstel op psychologisch niveau Hieruit volgend 2 stromingen binnen de revalidatie, die herstel beogen op beide niveaus Herstel op niveau van hersenen – restauratieve stroming Herstel op psychologisch niveau – compensatoire stroming – kan ook leiden tot veranderingen op niveau hersenen

Vraag: “Brain training helpt cognitieve problemen te verminderen” Risk perception is one of the frequently studied variables that is hypothesised to be related to test uptake and also psychological outcomes of genetic testing. Croyle and Lerman reviewed the literature on risk -perception in genetic counseling, and came to the following 6 conclusions: a) most individuals with some family history of cancer, including those at low to moderate risk, overestimate their personal cancer risk; (b) awareness of the risks of ‘objective risk’ is limited; (c) decision making about genetic testing is influenced strongly by exaggerated perceptions of personal cancer risk and less so by ‘objective risk’. Waar Niet waar

Can You Train Your Brain Can You Train Your Brain? Bang goes the theory The BBC One programme that puts science to the test “More than 13,000 completed the initial six-week brain training period.” “We found no evidence that the benefits of playing brain training games transfer to other brain skills.”

Interventies Pharmacotherapie EPO, methylphenidaat, Modafinil, Donepezil, Fluoxetine, Antioxidanten Cognitieve en gedragsinterventies Cognitieve revalidatie (psycho-educatie, compensatie strategieën, cognitieve prostheses) Aanpassingen in werk Slaap, beweging Psychosociale Interventies Identificeren en omgaan met distress (psychotherapie, support groepen)

Cognitieve Revalidatie Doelen: verkrijgen van kennis over werking van het brein en cognitieve functies verkrijgen van kennis over gevolgen van chemotherapie vergroten van inzicht in (cognitieve) veranderingen in eigen situatie verwerven van compensatiestrategieën gericht op omgaan met cognitieve beperkingen Maar ook aandacht voor emotionele en sociale veranderingen Workshop Anja Duijn en Piek Meijnen van Reade over de behandeling van cognitieve problemen als onderdeel van oncologische revalidatie

Cognitief functioneren als een belangrijk aandachtsgebied in survivorship onderzoek Groeiend aantal overlevers worden mogelijk geconfronteerd met cognitieve problemen. Cognitieve problemen zijn voorspellend voor problemen in het dagelijks leven. Interventies zijn mogelijk. Daadwerkelijke incidentie (currently studied n=3000) Verschillende toxiciteit profielen Verloop van de cognitieve achteruitgang Risicofactoren Preventie Met het doel: Maximaliseren van het functioneringsniveau van ptn

Vraag: “Patiënten moeten voor aanvang van chemotherapie voorgelicht worden over mogelijke cognitieve problemen” Risk perception is one of the frequently studied variables that is hypothesised to be related to test uptake and also psychological outcomes of genetic testing. Croyle and Lerman reviewed the literature on risk -perception in genetic counseling, and came to the following 6 conclusions: a) most individuals with some family history of cancer, including those at low to moderate risk, overestimate their personal cancer risk; (b) awareness of the risks of ‘objective risk’ is limited; (c) decision making about genetic testing is influenced strongly by exaggerated perceptions of personal cancer risk and less so by ‘objective risk’. Waar Niet waar

Advies pte X Passend bij CT en het zoeken naar een nieuwe balans na diagnose kanker Individueel begeleidingstraject obv cognitieve module

Acknowledgements Michiel de Ruiter Vincent Koppelmans Riejanne Seigers Sanne Menning Myrle Kemperman Heleen Feenstra Wendy Jacobs Marianne Kuenen Willem Boogerd Liesbeth Reneman Monique Breteler Olaf van Tellingen Guus Smit Gabe Sonke Sabine Linn Dieta Brandsma

Voor vragen: Sanne Schagen Antoni van leeuwenhoek s.schagen@nki.nl