ETIOPATHOGENESE VAN BORSTKANKER PROF DR H DEPYPERE PROF DR M BRACKE Gynaecologische oncologie en borstkliniek (diensthoofd Prof M Dhont), Labo experimentele cancerologie, Universitair Ziekenhuis, Gent

Borstkanker Viscerale Metastasen RX thorax CT lever

ETIOPATHOGENESE BORSTKANKER

DUCTLOBULAIRE EENHEID

Mareel en Bracke

NORMALE. ABNORMALE VERMENIGVULDIGING INVASIE BORST NORMALE ABNORMALE VERMENIGVULDIGING INVASIE BORST CELLEN DOOR VAN ABNORMALE MALIGNE CELLEN ACCUMULATIE CELLEN CELLEN VAN MUTATIES VROEGDIAGNOSE : 10 mm voor palpatie; 3-5 mm voor mammografische detectie is een resultante van 28-29 binaire delingen. Dit, rekening houdend met een verdubbelingstijd van 50-500 dagen, komt overeen met een periode van 6 tot 10 jaar tijdens dewelke een tumor reeds ontwikkelde vooraleer hij gedetecteerd wordt.

Tumorale groei wordt bepaald door de balans tussen eiwitten gecodeerd door tumor promotorgenen (oncogenen) en tumor suppressorgenen. Deze oncogenen coderen vaak voor receptoren op de celmembraan, die geprikkeld worden door groeifactoren uit de omgeving en dit groeisignaal omzetten in de activatie van kinasen of inhibitie van fosfatasen.

Inflammatory cytokines IGFR EGFR, HER2 Inflammatory cytokines TNFa,IL-1 Ras GRB2 SOS Rac1 cdc42 Cbl Raf MLK3 p85 p110 PI3 Kinase MEK1/2 MEKK1 MKK3/6 ERK 1/2 Survival Proliferation Cytokines stress AKT P38 p90rsk P Basal Transcription Machinery P P CBP ER p160 ERE Target gene

Kankercellen kunnen zeer gevoelig zijn aan ‘insuline groei factor’ door overexpressie van de ‘insuline groei factor receptor’. Gastheercellen in de directe omgeving scheiden echter IGF-bindende eiwitten af, waardoor ze IGF-I weghouden van zijn receptor, en de groeistimulus kunnen neutraliseren.

PSA CAT D IGFBP IGF-IR prostate breast IGF-I

In dit micro eco systeem is er een complexe interactie tussen kankercellen, epitheelcellen en stromale cellen. De balans tussen proliferatie en apoptose is verbroken. Naast de toegenomen proliferatie van de kankercellen is er tevens een verandering van het onderliggende bindweefsel. Een volgende belangrijke stap in tumor progressie is het verlies van de cel-cel interactie.

Een van de meest constante elementen in de ontwikkeling van epitheliale kankers is het uitvallen van de cel-cel adhesie. De ‘master molecule’ is het het E-cadherine. In bepaalde tumoren kan de promotor van het E cadherine gen onderdrukt door negatieve transcriptiefactoren (snail, slug, sip-1).

E-cadherin Transcriptional Regulation 5’ GC E CCAAT MeTrfase Sin3A HDAC1/2 CIBP E47 dEF1 SIP1 Slug Snail Twist? CCAATBP AP2 Myc Rb WT1 SP1 Peinado et al., Int J Dev Biol 48: 365, 2004

Transcriptional Down regulation by SIP1 Comijn et al.Mol. Cell 7: 1267, 2001

Kankercellen kunnen proteasen afscheiden die de omgevende extracellulaire matrix afbreken oa de basale membraan. Vervolgens verbreken ze de onderlinge cel-cel contacten en verplaatsen ze zich naar de diepte van het weefsel. Gastheercellen kunnen ook ‘collaboreren’ in dit proces. Een gekend voorbeeld hiervan is de omvorming epitheliale gastheercellen naar stromale cellen. Deze epitheliale naar mesenchymale transitie of ook nog transdifferentiatie genaamd werd beschreven bij borstkanker. Het tumorale stroma dient dus ook beschouwd te worden als een integraal deel van de tumor.

Een duidelijk voorbeeld hier zijn de (HBFL 1) fibroblasten Een duidelijk voorbeeld hier zijn de (HBFL 1) fibroblasten . Zij zijn onsterfelijk maar niet kwaadaardig. Toch zullen zij tumorale groei bevorderen. Ole Peterson et al. Am J Parthology 2003;162:391-402.

Een duidelijk voorbeeld hier zijn de (HBFL 1) fibroblasten Een duidelijk voorbeeld hier zijn de (HBFL 1) fibroblasten . Zij zijn onsterfelijk maar niet kwaadaardig. Toch zullen zij tumorale groei bevorderen. Ole Peterson et al. Am J Parthology 2003;162:391-402.

TRANSDIFFERENTIATION Twee-dimensionele gel electrophorese toont een sterke gelijkenis tussen eiwit expressie van fibroblasten en HBFL 1. Deze laatste maakt wel nog keratine aan. Bovendien vormen ze epitheliale microfoci in naakte muizen

HBFL-1 cellen gelijken op normale fibroblasten maar geven aanleiding tot een significante 3.5 tot 7 maal grotere MCF 7 tumor grote bij naakte muizen.

In de progressie naar een invasief carcinoom heeft de tumorale cel nu reeds : Een sterkere proliferatie dan apoptose Het onderliggende stroma ingeschakeld De cel-cel interactie verbroken De basale membraan doorbroken door het afscheiden van proteasen Nu zijn er nog belangrijke adaptaties nodig vooraleer een kankercel kan invaderen, intravaseren, extravaseren en ontwikkelen tot een metastase.

Onderdrukking van E cadherine gaat soms gepaard met expressie van N-cadherine.

N-cadherin Opregulatie in een invasief ductaal borstcarcinoom Scale bar: 50µm

N cadherine verhoogt de kans op progressie van de tumorcellen doorheen de basale membraan. Dus wordt invasie in de hand gewerkt. N cadherine heeft pro-angiogene werking. Angiogenese komt niet alleen tegemoet aan de zuurstofnood maar het vormt meteen een toegangspoort voor de intravasatie van kankercellen. Intravasatie is de eerste stap van de hematogene en lymfogene verspreiding van kankercellen.

Toegenomen celmotiliteit door onderdrukking van E cadherine en overexpressie van N cadherine.

Tumorale groei kent een lange progressie vooraleer wij de tumor detecteren. Heelkunde blijft bij lokale tumoren de belangrijkste behandeling.

Cumulative survival of women aged 40-69 yrs with DCIS and 1-14 mm invasive breast cancers by mammographic appearance. W-county, Sweden. 94.0% 92.0% 72.0%

Er zijn vele nieuwe mogelijke invalswegen om tumor progressie tegen te gaan. Herceptine behandeling Beïnvloeding van de promotor E cadherine Lange progressie van een tumor accentueert de relativiteit van studies zoals ‘the million women study’.