Autisme: staat het in de genen geschreven? Jean Steyaert Congres Participate! 25-10-2008

Noot: afkortingen A.S.S.: autismespectrumstoornis A.S. : Asperger syndroom P.O.S.: pervasieve ontwikkelingsstoornis P.O.S.-N.A.O.: P.O.S. niet anderszins omschreven

History of autism research ETIOLOGY – A SHIFT IN KNOWLEDGE 1943 1970 1980 1990 2000 2005 1950-60 Leo Kanner Biological cause Family studies Twin studies Biological findings Multifactorial & polygenic cause Linkage analysis (genome screens) Association studies Chromosomal anomalies environment? Psychogenic Biological cause

Waarom denken we bij autisme aan biologische oorzaken? Hogere incidentie van epilepsie In 5-10% van de gevallen geassocieerd aan een medische (genetische) aandoening (bvb tubereuze sclerose) Vaker zijn er kleine of ernstige lichamelijke afwijkingen (aangezicht, hart, …) Gemiddeld grotere hoofdomtrek Hoge prevalentie van verstandelijke beperkingen …

Vb. ontwikkeling hoofdomtrek A.S.S. Courchesne E, et al. JAMA 2003; 290(3), 337-44 Steyaert J, OCA 2008

Model Biol. oorzaken Hersendysfuncties Geassocieerde symptomen mentale retardatie motorische stoornissen ADHD-achtige klachten ... Primaire neuropsychologische deficits Deficits sociale wederkerigheid Deficits communicatie Beperkt voorstellings- vermogen,sterotypieën... Triade van auti-symptomen Secundaire symptomen: Slaap- & voedingstoornissen, angsten….

Waarom dacht met aan genetica? Familiestudies bij kinderen met autisme Tweelingstudies

Familiestudies : Voorkomen van een aandoening in families waar 1 patiënt bekend is Voorkomen van de aandoening in de bevolking Bij autisme is dit x 20 tot x 100

Populatieonderzoeken Herhalingsrisico op autistische stoornis (“kernautisme”) ± 2% voor autismespectrumstoornis echter: herhalingsrisico ± 10% Kans op autisme is grootst bij broers/zussen, en wordt snel kleiner bij verdere familieleden. [Indien 2 of meer kinderen in gezin autisme hebben, stijgt herhalingsrisico voor volgende kinderen.]

Herhalingsrisico:

“Hoog” en “laag” functionerend autisme : Families met : Laag Hoog

Verschillende vormen van A.S.S.: grote overlap binnen families Gezinnen met : Asperger syndroom Autisme POS-NAO

Autisme en het “bredere fenotype” Bij ongeveer ¼ bloedverwanten van personen met autisme komen kenmerken van A.S.S. voor. Vaak gaat het vooral om deficits in één domein van A.S.S. (sociaal of communicatie of beperkte interesses & verbeelding) Meestal is er weinig functionele hinder. Wat met mensen met “breder fenotype”, maar die geen bloedverwant met A.S.S. hebben?

Onderzoek naar de 3 domeinen van A.S.S. in de bevolking DeficitsSociale wederkerigheid Deficits Communicatie Tekort verbeelding / rigiditeit

Tweelingen: hoe genetisch gelijk? MILIEU (voor geboorte) Eéneiig (monozygoot) Twee-eiig (dizygoot) GENEN 100% gelijk 50% gelijk

Tweelingstudies: Eeneiig Twee-eiig Concordant = 6/9 Concordant = 8/9 Discordant = 3/9 Concordant = 8/9 Discordant = 1/9

Tweelingstudies Als concordantie = 100% bij eeneiige en 50% bij tweeeige => volledig erfelijk (en monogeen). Alle afwijkingen hiervan : in min of meerdere mate ook door andere factoren bepaald.

Genetische lading bij A.S.S.

Wat mensen denken: Met één haarwortel hebben ze genoeg Dit mag echter niet leiden tot de gedachte aan een soort genetisch determinisme: dat genen volledig voorspellen hoe een individu is. Met één haarwortel hebben ze genoeg om te weten of je kaal zult worden of niet.. Ik ben benieuwd...

Terwijl het ook zo kan: Hello. Het is duidelijk dat ook omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen in het tot stand komen van een fenotype. Ik ben Bob. En dit is mijn tweelingbroer uit Calcutta. Hello.

Genetica bepaalt de kans op een bepaald kenmerk, maar is meestal niet deterministisch voor een bepaald kenmerk.

Heel genetisch ≠ heel erfelijk ! Gemiddeld herhalingsrisico

Indeling families met A.S.S. “Simplex”: 1 lid heeft A.S.S. “Multiplex”: 2 of meer Ook “intermediair”?

Indeling gezinnen met A.S.S. “simplex” gezinnen: één gezinslid heeft A.S.S. “multiplex” gezinnen: verschillende gezinsleden hebben A.S.S. Onzekere classificatie: “simplex”, maar andere gezinsleden hebben kenmerken van A.S.S. (breder fenotype) Diagnose is slechts bij één persoon gesteld Slechts één kind in het gezin

Maar hoe werkt die genetica dan ?

Cel Chromosoom Celkern DNA Elk individu bestaat uit miljarden cellen, die elk drager zijn van de volledige genetische code van dat individu. Elke cel bevat een celkern, waarin de chromosomen. Deze bestaan uit hun beurt uit DNA. DNA Celkern

? Chromosomale afwijkingen XXY, XYY, … unieke chromosomale afwijkingen Maar: Copy number variations zijn frekwent ? Zeldzaam, Afwijkingen in 1 gen Fragiele X syndroom, neurofibromatose, tubereuze sclerose… zeldzaam Afwijkingen in verschillende genen ? frekwent

Ook kleinere chromosoomafwijkingen: Microdeletie Microdeleties Microduplicaties Inversies Translocaties …

En het kan nog kleiner: Copy number variations (CNV’s) CNV’s in A.S.S.: in ongeveer 10% van sporadisch A.S.S. In 2% van familiale A.S.S.

Afwijkingen in 1 gen: Bvb: Fragiele-X syndroom Tubereuze sclerose …. Opm: ook bij personen met een dergelijke aandoening heeft slechts een deel autisme: fenotypische heterogeniteit

Chromosomenkaart autisme

Aantoonbare genetische afwijkingen voorlopig niet aantoonbaar (♂>>♀) …of toch tot meer ? aantoonbare oorzaak circa 10% ♂>♀

Herhalingsrisico: Bij syndromaal autisme: Bij niet-syndromaal autisme Afhankelijk van specifieke oorzaak Volledig berekenbaar Bij niet-syndromaal autisme Alleen globale kansberekening mogelijk

Bij wie klinisch genetisch onderzoek? Ethisch: familie kiest Medisch advies voor genetisch onderzoek: Bij alle personen met ASS Zeker als: Familiaal Kinderwens Ongewone lichamelijke kenmerken Andere ontwikkelingsstoornis erbij

Maar hoe genetisch is genetisch ?

Misschien is het wel zo: Gen-omgevingsinteracties “zuiver” genetisch

Omgevingsfactoren Infecties ? Vaccins ? Geneesmiddelen? Drugs? Dieet? Tekorten in voeding? Zware metalen? Landbouwpesticiden? …

Oorzakelijke verbanden

Wat weten we van omgevingsfactoren & A.S.S. ? Wetenschappers hebben lang gedacht dat genetische verklaring milieu-invloeden uitsluit. Onvoldoende bestudeerd Heel moeilijk te bestuderen: waar moet je naar zoeken? Veel incidentele en pseudo-wetenschappelijke belangstelling

Huidige stand van zaken Infecties: vermoedelijk, waarschijnlijk zeldzaam Vaccins: mazelen of gecombineerd MMR vaccin: zeker geen invloed Bewaarmiddel in vaccins: onduidelijk Geneesmiddelen en drugs: onduidelijk Toxiciteit van bepaalde voedingsstoffen (melk, gluten…): geen bewijs, eerder zeldzaam Voedingstekorten: geen duidelijke specificiteit voor A.S.S. Landbouwpesticiden: mogelijk, maar hoe groot is effect?

Conclusies 1: In de genen geschreven JA, de voorbeschiktheid voor A.S.S. MAAR, Vaak zeer complexe genetische mechanismen Waarschijnlijk ook interacties met het milieu

Conclusies 2 Overerfbaarheid is eerder laag-gemiddeld Overerfbaarheid verschilt sterk van gezin tot gezin Slechts in minderheid van gevallen is genetische oorzaak aantoonbaar Verschillende genetische mechanismen in verschillende (groepen) gezinnen

EINDE