Principes van nieuwe onderzoeksopzetten

Stappen in klinische ontwikkelingsprogramma’s Dieronderzoek en laboratoriumtests Fase 0: Beoordeling van farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van kandidaat-verbindingen (doorgaans in lage dosis) Verkennende onderzoeken ‘leren’ Fase I: Onderzoeken naar dosering Klinische onderzoeken (mensen) Fase II: Beoordeling van werkzaamheid en veiligheid, beste dosis en identificatie van subgroepen Fase III: Beoordeling van het therapeutische effect en baten-risicoverhouding bij patiënten van kandidaat-middel vs. standaardzorg Bevestigingsonderzoeken ‘bevestigen van veiligheid en werkzaamheid’ Deze dia geeft een overzicht van het ontwikkelingsproces van een nieuw geneesmiddel. Voordat er klinische onderzoeken bij mensen worden uitgevoerd, worden er diverse onderzoeken in het laboratorium en bij dieren uitgevoerd. De eerste onderzoeken worden ‘verkennende onderzoeken’ genoemd, aangezien ze bedoeld zijn om meer te weten te komen over de kandidaat-verbinding, zoals: wat doet het geneesmiddel met het lichaam (farmacodynamiek), wat doet het lichaam met het geneesmiddel (farmacokinetiek), veiligheidsinformatie, informatie over de dosis en informatie over specifieke groepen mensen en hoe ze op het geneesmiddel zullen reageren. Latere onderzoeken worden ‘bevestigingsonderzoeken’ genoemd. Deze richten zich op de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel door het bij grotere groepen patiënten te testen. In deze onderzoeken wordt het geneesmiddel vergeleken met een ‘controlemiddel’ (bijvoorbeeld andere bestaande geneesmiddelen of een placebo).   Als afsluiting wordt de evaluatie voortgezet nadat het geneesmiddel op de markt is toegelaten. Dit wordt postmarketing evaluatie genoemd of ‘geneesmiddelenbewaking’ (farmacovigilantie); hierbij wordt gekeken naar gegevens uit de dagelijkse praktijk afkomstig van patiënten die het geneesmiddel innemen. Dit proces kan worden aangeduid als het ‘traditionele model’ van de geneesmiddelenontwikkeling. Deze presentatie beoordeelt het traditionele model en bespreekt alternatieven. Fase IV: Postmarketing evaluatie Geneesmiddel goedgekeurd

Traditioneel model van klinische ontwikkeling in de tijd Fase II Fase III Behandeling A Behandeling A R Standaardbehandeling (controle) Behandeling B Behandeling C Behandeling C R Er worden steeds nieuwe onderzoeksopzetten ontwikkeld die doorgaans beginnen met fase II. In het traditionele model moet elke nieuwe behandeling een strikt ontwikkelingsproces doorlopen. Het bovenstaande schema toont de ontwikkeling van behandelingen in de tijd. Als eerste is er een klinisch fase II-onderzoek nodig om voldoende werkzaamheid en veiligheid aan te tonen. Wanneer dit is aangetoond, gaat het geneesmiddel over naar fase III-onderzoeken waarin het wordt vergeleken met een standaardbehandeling (controle of behandelarm). Niet alle geneesmiddelen halen het einde van elke testfase.   Als dit voor elke behandeling afzonderlijk wordt gedaan, is dit tijdrovend en zijn er veel patiënten en geld nodig om dit af te ronden. Standaardbehandeling (controle) Behandeling D Behandeling E Behandeling E R Standaardbehandeling (controle) = Randomisatie R

Problemen bij de traditionele benadering Inefficiënt gebruik van financiële middelen Voor elk klinisch onderzoek zijn veel patiënten nodig Langzaam en niet flexibel: Realtime-leren gedurende het onderzoek is niet mogelijk Wijzigingen in de loop van het onderzoek om de aanpak beter toepasbaar (op de realiteit) te maken zijn niet toegestaan. Bij de traditionele benadering is het niet toegestaan om in de loop van het onderzoek wijzigingen aan te brengen om de benadering beter toepasbaar (op de realiteit) te maken. Er zijn veel redenen om een adaptieve opzet (ook bekend als adaptieve route) toe te passen. In een omgeving die onderhevig is aan economische uitdagingen, blijkt een adaptieve opzet aantrekkelijk te zijn voor de farmaceutische industrie, academische instellingen, artsen en ook voor patiënten. Adaptieve opzet stroomlijnt en optimaliseert het traditionele geneesmiddelenontwikkelingsproces.

Wat is een adaptieve opzet? ‘… Een onderzoeksopzet wordt ‘adaptief’ genoemd als de statistische methodologie de wijziging van een element van de opzet (bijv. steekproef, randomisatieverhouding, aantal behandelarmen) bij een interim-analyse toestaat ...’ Een klinisch onderzoek met een adaptieve opzet omvat een vooruit geplande gelegenheid voor wijziging van een of meer gespecifieerde aspecten van de onderzoeksopzet en hypothesen gebaseerd op analyses van de gegevens (doorgaans tussentijdse gegevens) van deelnemers in het onderzoek. Op vooruit geplande tijdstippen binnen het onderzoek worden analyses van de groeiende hoeveelheid onderzoeksgegevens uitgevoerd; deze kunnen volledig geblindeerd of ongeblindeerd plaatsvinden en zowel met als zonder formeel statistisch testen van de hypothese. Prospectief houdt in dat de wijziging vooraf wordt gepland, dat wil zeggen voordat de gegevens ongeblindeerd worden bekeken. Een adaptieve opzet maakt realtime-leren tijdens een onderzoek mogelijk; een dergelijke opzet is relatief flexibel aangezien er tijdens het onderzoek wijzigingen mogelijk zijn om het proces te stroomlijnen en optimaliseren. Het is belangrijk dat dit op een zodanige manier wordt gedaan dat de validiteit en integriteit van het onderzoek niet worden aangetast. European Medicines Agency (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Geraadpleegd op 4 september 2015 op http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf

Problemen van een adaptieve opzet Voor controle van de operationele kenmerken Voor controle op bias als gevolg van de aanpassing Statistisch Operationeel Om te garanderen dat de resultaten kunnen worden verklaard en geïnterpreteerd Een adaptieve opzet brengt echter (soms aanzienlijke) kosten met zich mee, althans vanuit methodologisch oogpunt. Omdat we mogelijke aanpassingen vooraf (prospectief) moeten plannen, kan een onderzoek zo complex worden dat de operationele kenmerken lastig te controleren worden. Aanpassingen kunnen bias (vertekening) introduceren en niet alleen statistische bias. Er kan ook sprake zijn van operationele bias, bijvoorbeeld als een aanpassing suggereert dat de resultaten van een onderzoek een bepaalde kant op gaan. Elke systematische neiging of bias kan de integriteit en validiteit van het onderzoek in gevaar brengen, of kan het erg lastig maken de resultaten te interpreteren (en verklaren). We kunnen de kostenefficiëntie op het niveau van het onderzoek en de patiënten in het onderzoek verbeteren, maar als het niet correct wordt uitgevoerd, bestaat er echter een grote kans dat een dergelijk onderzoek kan leiden tot klinische resultaten die moeilijk te interpreteren zijn of te vertalen naar de dagelijkse praktijk.

Diverse mogelijke benaderingen Wijzigingen van criteria voor toelating in een onderzoek steekproef of onderzoeksdoelstelling om het algehele onderscheidend vermogen (‘power’) te handhaven Behandelarm Analyseplan Regels voor vroegtijdig stoppen wegens futiliteit of werkzaamheid (groep-sequentiële opzetten) Opzetten met stopzetting van behandelarm(en)/‘kiezen voor de winnaar’ Opzetten met verrijking Adaptieve randomisatie Goed begrepen Laten we na deze waarschuwende woorden eens kijken naar enkele mogelijke benaderingen wat betreft een adaptieve opzet. Bij bestudering van de literatuur realiseert men zich al snel dat de term ‘adaptief’ in feite een zeer gevarieerde groep onderzoeksopzetten omvat die kunnen worden toegepast bij klinische fase I-, fase II- en fase III-onderzoeken. Wijzigingen: Aan de steekproef zijn gebaseerd op nieuwe schatting van de steekproef Aan de behandelarm, gebaseerd op de resultaten van interim-analyses niet gerelateerd aan de werkzaamheid van de behandeling. Aan het analyseplan, onafhankelijk binnen het onderzoek tussen groepsverschillen. De meest toegepaste modificaties zijn aan de onderzoeken met regels voor vroegtijdig stoppen wegens futiliteit of werkzaamheid door middel van een of meer interim-analyses – bekend als een ‘groep-sequentiële opzet’. Deze regels worden vooraf vastgesteld en houden in dat het onderzoek wordt stopgezet als het futiel blijkt te zijn (d.w.z. het levert geen bruikbaar resultaat op) of als het geneesmiddel dat wordt onderzocht, aanzienlijke voordelen ten opzichte van de controle blijkt te hebben. Ze voorkomen dat de deelnemer geneesmiddelen inneemt die geen effect zullen hebben of onveilig zijn. Er zijn ook opzetten waarbij behandelarmen in de loop van het onderzoek komen te vervallen, of waarin een subpopulatie wordt geselecteerd gebaseerd op een biomarker waar de belangstelling naar uitgaat. Sommige opzetten maken herschatting van de steekproef mogelijk, waaronder door vergroting van de patiëntenpopulatie als de resultaten veelbelovend blijken te zijn. Adaptieve randomisatie is een ander voorbeeld van een intuïtief aantrekkelijke opzet. Bij deze opzet zou een groter percentage van de patiënten worden behandeld met de ‘betere’ arm (als die er is). Deze adaptieve onderzoeksopzetten worden grotendeels gebaseerd op ongeblindeerde interim-analyses die de behandeleffecten schatten – wat inhoudt dat het team dat de analyse uitvoert, weet in welke behandelarm deelnemers waren ingedeeld. Minder goed begrepen

De meeste adaptieve opzetten komen neer op... Eén klinisch onderzoek Leren Bevestigen Natuurlijk heeft een adaptieve opzet specifieke kenmerken, maar de meeste volgen deze eenvoudige structuur. Binnen een klinisch onderzoek zijn er leer- en bevestigingsfasen, die een benadering volgen die vergelijkbaar is met het algehele klinische ontwikkelingsproces (zoals getoond op dia 2 voor meerdere onderzoeken, fase I, fase II enz.). Daardoor kunnen er veranderingen worden aangebracht in de hypothesen of de parameters van de opzet.  Leren over: Belangrijke elementen van de opzet (bijv. laten vervallen van behandelarm(en)) Statistische onzekerheid (bijv. bias, variabiliteit, onjuiste selectie) Schatting van de omvang van de behandeleffecten (gunstig of nadelig) Bevestiging (bewijs vaststellen) op een wetenschappelijk valide manier Controle van statistische fouten en operationele bias is van het grootste belang Strenge controle op type I-fouten is vereist Een type I-fout is een vals-positieve fout: verwerping van de nulhypothese wanneer deze in feite juist is. Een voorbeeld van een type I-fout is een bevinding dat een stof doeltreffend zou zijn wanneer dit niet het geval is. Dit is een fout van ‘te veel in de gegevens zien’ Verandering nulhypothese Verandering parameters van de opzet

Geblindeerd vs. niet-geblindeerd Gebaseerd op niet-vergelijkende interim-analyses Gegevens voor onderzoekseindpunten in controlearm Stopzettingspercentages Baselinekenmerken Niet-geblindeerd Gebaseerd op vergelijkende interim-analyses Analyses van onderzoekseindpunten Uitkomsten in potentie gecorreleerd aan deze eindpunten De manier waarop het ‘leergedeelte’ van het onderzoek wordt uitgevoerd, is essentieel voor de integriteit en validiteit van de onderzoeksresultaten. Wijzigingen die gebaseerd zijn op geblindeerde tussentijdse resultaten zullen minder invloed hebben op de operationele kenmerken van het onderzoek. Aanpassingen gebaseerd op niet-geblindeerde vergelijkende interim-analyses kunnen echter allerlei vormen van bias introduceren. We lichten dit toe aan de hand van de volgende voorbeelden. Bias is de ergste nachtmerrie van een statisticus omdat die kan leiden tot onjuiste resultaten en interpretaties. Bias (vertekening) 9

Groep-sequentiële opzet Een groep-sequentiële opzet is een typisch voorbeeld van een klinisch fase III-onderzoek met regels voor vroegtijdige stopzetting wegens futiliteit of werkzaamheid. In dit onderzoek werden deelnemers naar twee armen gerandomiseerd: Deelnemers in de eerste arm kregen behandeling 1; deelnemers in de tweede arm kregen een combinatie van behandeling 1 en behandeling 2.   Er waren twee tussentijdse stadia waarin het mogelijk zou zijn geweest om het onderzoek vroegtijdig stop te zetten voordat alle onderzoeksresultaten waren verzameld en de analyse werd uitgevoerd. Het onderzoek had stopgezet kunnen worden: wegens futiliteit gebaseerd op de progressievrije overleving (PFS) – dit houdt in dat de patiënt geen progressie van een ziekte vertoont - Interim 1 wegens futiliteit of werkzaamheid gebaseerd op de algehele overleving (OS) – Interim 2 Dit klassieke voorbeeld wordt in feite vaak vergeten wanneer wordt gedacht over een adaptieve opzet. Dit type opzet werd al toegepast voordat een adaptieve opzet gangbaarder werd. Omdat de aanpassing vooraf wordt gepland, zijn het onderscheidend vermogen (‘power’) en de type I-fout van sequentiële tests relatief eenvoudig aan te passen voor meerdere tests. Dit heeft dan geen invloed op het algehele onderscheidend vermogen en de type I-fout.

‘Multi-arm multi-stage’ (MAMS)-opzet Het ‘multi-arm multi-stage’ (MAMS)-onderzoek (onderzoek met meerdere armen en meerdere stadia) is een nieuw model voor het uitvoeren van gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken. Een dergelijke opzet maakt de gelijktijdige beoordeling mogelijk van een aantal onderzoeksbehandelingen tegen een enkele controlearm. MAMS-onderzoeken leveren eerder antwoorden op en zijn in potentie kosteneffectiever dan een reeks traditioneel opgezette onderzoeken. In dit voorbeeld zien we een opzet waarin tegelijk van meerdere armen en stadia gebruik wordt gemaakt. De MAMS-opzet faciliteert in potentie beoordeling en testen van nieuwe therapieën in dit onderzoek naar ziekten. Voor de MAMS-opzet moeten voordat het onderzoek van start gaat, definitieve primaire en intermediaire uitkomstmaten worden vastgesteld. Deze worden tijdens de interim-analyses beoordeeld. Deelnemers worden naar een van diverse onderzoeksarmen gerandomiseerd, waaronder een controlearm. De nieuwe regimes worden beoordeeld tegen de primaire uitkomstmaat bij de eerste interim-analyse; de regimes die niet aan de standaarden voldoen, komen te vervallen. Bij de tweede interim-analyse worden nieuwe regimes beoordeeld tegen de intermediaire uitkomstmaat; de regimes die niet aan de standaarden voldoen, komen te vervallen. De behandelarmen met de regimes die de beoordeling tegen de uitkomstmaten doorstaan, blijven gehandhaafd tot het eind van het MAMS-onderzoek, wanneer ze worden beoordeeld tegen de controle.

Voorbeeld 2 – Voor- en nadelen van de ‘multi-arm multi-stage trial’-opzet Voordelen Minder patiënten Kortere totale tijd om een geneesmiddel te ontdekken Minder aanvragen en goedkeuringen vereist Flexibel: Er kunnen armen worden toegevoegd of stopgezet Lagere kosten Nadelen Complexe operationele kenmerken Vereiste aantal patiënten Onderzoeksduur Continue werving (rekrutering) voor controlearm Geen vergelijking tussen onderzoeksarmen Voordelen van de MAMS-opzet: Minder patiënten: in deze opzet worden diverse onderzoeken tegelijk uitgevoerd, waardoor er minder patiënten hoeven te worden gerandomiseerd naar de controlearm Kortere totale tijd om een geneesmiddel te ontdekken: de tussenstappen vervangen de afzonderlijke fase II-stap. De beslissing of het geneesmiddel voldoende werkzaam is, wordt als een pilot-fase in dit klinische onderzoek ingebouwd Minder aanvragen en goedkeuringen vereist: regelgevingsprocedures worden doorlopen voor één in plaats van voor meerdere onderzoeken Flexibel: niet-interessante armen kunnen worden stopgezet en nieuwe armen kunnen worden toegevoegd Lagere kosten: minder patiënten, minder aanvragen, kortere totaaltijd   Nadelen van de MAMS-opzet: Operationele kenmerken: vanwege de complexiteit van deze benadering kan het lastig zijn deze te managen en zijn er tijdens de opzet veel simulaties nodig Vereiste aantal patiënten: dit hangt af van de operationele kenmerken, maar als er in de loop van het onderzoek behandelarmen worden toegevoegd, kan het lastig zijn voorspellingen te doen wat betreft het budget en regelgevingskwesties Onderzoeksduur: als er behandelarmen worden toegevoegd, wordt het lastig te voorspellen wanneer het onderzoek wordt beëindigd Continue werving voor de controlearm: om ‘time bias’ te voorkomen wanneer nieuwe behandelarmen worden toegevoegd, moet gedurende het hele onderzoek de werving voor de controlearm worden voortgezet. Ook moet worden nagedacht over wat er gebeurt als er tijdens het onderzoek nieuwe standaardzorg beschikbaar komt – is de controle dan nog steeds relevant? Vergelijking tussen experimentele armen: de onderzoeksopzet staat geen vergelijkingen tussen experimentele armen toe

Opzet met naadloze overgang Fase II/Fase III In dit voorbeeld worden patiënten in een eerste stadium van de opzet (Fase II) gerandomiseerd naar een van drie behandelarmen. De eerste is de controlearm met de standaardtherapie (controlegroep). De tweede en derde arm omvatten verschillende behandelingen.   Aan het eind van het eerste stadium (Fase II) wordt de optimale behandeling geselecteerd uit behandeling 1 en behandeling 2 gebaseerd op de beste progressievrije overleving (PFS). De minder effectieve behandelarm komt te vervallen. De andere behandelarm wordt dan gecontinueerd in het tweede stadium (Fase III). In dit stadium wordt de werkzaamheid vergeleken met de behandeling met de standaardzorg (standaardbehandeling/controle). Dit is een voorbeeld van een naadloze Fase II/III-opzet – ook wel een ‘combinatietest’ genoemd. Een dergelijke opzet wordt vaak toegepast bij zeldzame ziekten.

Voor- en nadelen van een opzet met naadloze overgang Fase II/III Voordelen Beide stappen worden onafhankelijk van elkaar uitgevoerd en gecombineerd tot één testresultaat Bekort de tijd en de blootstelling van de patiënt Relatief flexibel Efficiënt gebruik van de beschikbare patiënten Nadelen Complexe statistiek Onderbreking in werving of rekrutering tussen Fase II en Fase III Logistiek problematisch Lastig bij onderzoeken met eindpunten op lange termijn Bekort blootstelling bij patiënt (niet altijd goed) Kunnen er bij de combinatie ‘signalen’ (goede of slechte) onopgemerkt blijven? De voordelen van deze opzet zijn onder meer: Beide stappen worden onafhankelijk van elkaar uitgevoerd en de resultaten van beide stappen worden aan het eind gecombineerd tot een algeheel testresultaat. Bekort de tijd en de blootstelling van de patiënt: Fase II en Fase III worden binnen de context van één onderzoek uitgevoerd. De wijze waarop de behandelarm in het Fase II-onderdeel voor een definitieve vergelijking wordt geselecteerd en samengevoegd met het Fase III-onderdeel, is relatief flexibel. Efficiënt gebruik van hulpmiddelen: patiënten van zowel Fase II als Fase III dragen bij aan het definitieve resultaat. Maar: De details van de statistische aspecten van deze opzet zijn niet zo recht toe recht aan. Er is sprake van een onderbreking in de werving tussen beide Fasen omdat eerst het aantal voorvallen moet worden bereikt dat nodig is om de interim-analyse uit te voeren waarmee wordt bepaald of het onderzoek wel of niet moet worden voortgezet. Soms wordt verwacht dat de progressievrije overleving (PFS) in de controlearm enkele maanden zal zijn en dan wordt de analyse dus later uitgevoerd. Het is een logistieke uitdaging: er is een snelle gegevensaanvoer nodig om het aantal voorvallen in de analyse te volgen. Dit is een setting waarin de informatie over de PFS relatief snel beschikbaar moet zijn. Dit wordt lastiger wanneer het een eindpunt op lange termijn betreft. Er is een risico dat informatie verloren gaat door twee armen te combineren.

Adaptieve opzet bij zeldzame ziekten Klassieke onderzoeken voor zeldzame ziekten zijn doorgaans gepowerd voor grote effecten. Adaptieve opzetten bieden een aantrekkelijk alternatief omdat: ze het ontwikkelingsproces bekorten zonder dat de validiteit of werkzaamheid in gevaar komt ineffectieve behandelingen eerder kunnen worden vastgesteld ze een efficiënter gebruik van hulpmiddelen mogelijk maken Het plannen van een kleinschalig klinisch onderzoek, in het bijzonder voor een zeldzame ziekte, brengt verscheidene problemen met zich mee. Kleine onderzoeken vertonen meer variabiliteit dan grotere; dit impliceert dat een standaardopzet kan leiden tot onderzoeken die alleen geschikt zijn om grote effecten aan te tonen. De setting maakt een adaptieve opzet bijzonder aantrekkelijk. Het is echter belangrijk te weten wat een adaptieve opzet wel of niet kan in het geval van zeldzame ziekten. Wat heel belangrijk is, is dat een adaptieve opzet een geneesmiddel niet effectiever kan maken maar wel ineffectieve behandelingen eerder kan identificeren. Hierdoor worden er zo weinig mogelijk voorzieningen gebruikt voor het onderzoeken van een ineffectieve behandeling en kunnen de voorzieningen dan worden ingezet voor meer veelbelovende behandelingen.

Conclusies (1) Nieuwe onderzoeksopzetten kunnen het volgende mogelijk maken: Strategieën met een flexibele opzet Efficiënter gebruik van hulpmiddelen Korter ontwikkelingsproces Vanuit regelgevend oogpunt is het belangrijk de validiteit en integriteit van adaptieve opzetten te handhaven: Ze moeten dezelfde vragen onderzoeken als traditionele klinische onderzoeken Operationele bias moet in de gaten worden gehouden Mogelijke statistisch significante fouten moeten in de gaten worden gehouden Resultaten moeten betrouwbaar worden geïnterpreteerd

Conclusies (2) “Hoewel adaptieve opzetten het ‘antwoord niet kunnen veranderen’ wat betreft de doeltreffendheid van een bepaalde behandeling, kunnen ze wel de efficiëntie om een antwoord te vinden verbeteren.” Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), Geraadpleegd op 4 september 2015 op http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf

Verder lezen (1): European Medicines Agency (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Geraadpleegd op 4 september 2015 op http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guidelin e/2009/09/WC500003616.pdf Chow, SC, Chang M (2008). ‘Adaptive design methods in clinical trials – a review.’ Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(11), Geraadpleegd op 4 september 2015 op http://www.ojrd.com/content/pdf/1750-1172-3-11.pdf Judson, I., Verweij, J., Gelderblom, H., et al. (2012). Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Geraadpleegd op 4 september 2015 op https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_medi a/pdf/1082

Verder lezen (2): Sydes, M.R., Parmar, M.K., James, N.D., et al. (2009). ‘Issues in applying multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the MRC STAMPEDE trial.’ Trials, 10(39), Geraadpleegd op 4 september 2015 op http://www.trialsjournal.com/content/10/1/39 Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), Geraadpleegd op 4 september 2015 op http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf Mehta, C.R. (2010). Software for adaptive sample size re-estimation of confirmatory time to event trials. Cytel Webinar. Cambridge, M.A.: Cytel. Geraadpleegd op 4 september 2015 op http://www.cytel.com/pdfs/East- SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf

BACK-UPS

Voorbeeld 1: Herschatting steekproef (1) 2-zijdige α = 5% ‘Power’ = 90% HR = 0,7 Dit is een voorbeeld van een onderzoeksopzet die een bijstelling naar boven van de steekproefgrootte toestaat. De grafische weergave geeft een onderzoeksschema weer dat begon als een opzet om een specifieke hazardratio (HR = 0,7) op te sporen met een tweezijdige type I-fout van 5% en een onderscheidend vermogen (‘power’) van 90%. Bij de interim-analyse wordt er een controle op werkzaamheid of futiliteit uitgevoerd. Op dit punt kan het onderzoek worden stopgezet indien er sprake is van overweldigend bewijs voor werkzaamheid of futiliteit. Zo niet, dan wordt het voorwaardelijke onderscheidend vermogen (conditional power, CP) bepaald. Dit is de kans dat de uiteindelijke onderzoeksresultaten statistisch significant zijn gezien de actuele waargenomen gegevens. Als de CP hoog of laag is, wordt het onderzoek zoals gepland voortgezet. Als het CP in de ‘veelbelovende zone’ ligt, d.w.z. ergens in het midden, dan wordt de steekproef verder uitgebreid. Dit is in feite het omgekeerde van de klassieke groep-sequentiële opzet: in dit geval begint u optimistisch en wanneer de gegevens uw optimisme niet lijken te ondersteunen, kunt u alsnog besluiten de steekproef uit te breiden om een pessimistischer effect te krijgen. Bron: Cytel Webinar voor East®SurvAdapt. 28 oktober 2010 http://www.cytel.com/pdfs/East-SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf

Voorbeeld 1: Herschatting steekproef (2) Nadelen: Kan het risico van uitvoering van een groter negatief onderzoek vergroten. Gebaseerd op niet-geblindeerde tussentijdse resultaten – bias. Kans op ‘achteraf kritiek leveren’. Een beslissing om de steekproef aan te passen kan gemakkelijk worden geïnterpreteerd als ‘de behandeling is niet zo doeltreffend als verwacht’. Operationele bias? Werving? Kan uitgebreide (dure) logistiek vereisen. Bescherming van de integriteit van het onderzoek is cruciaal! Nadelen van een adaptieve opzet met herschatting van de steekproef: Kan het risico verhogen dat het een negatief onderzoek gaat worden of een onderzoek met een statistisch significant maar klinisch betekenisloos effect. Gebaseerd op niet-geblindeerde tussentijdse resultaten – heeft daardoor een kans op bias. Een beslissing om de steekproef aan te passen kan leiden tot achteraf kritiek. Het geneesmiddel kan bijvoorbeeld minder goed blijken te zijn dan verwacht, wat de onderzoekers vooringenomen kan maken tegen de behandeling en het aantal geworven deelnemers kan beïnvloeden. Bescherming van de integriteit van het onderzoek is cruciaal; om dit type operationele bias te voorkomen moet mogelijk complexe logistiek worden toegepast, zoals uitermate voorzichtige werkwijzen voor een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (‘Data Monitoring Committee’). Elk risico van berekening met terugwerkende kracht van de tussentijdse resultaten moet worden vermeden.

Voorbeeld 2: Adaptieve randomisatie (1) Eerdere waarschijnlijkheid van aan elk behandelsucces toegekende marker Gerandomiseerd aan de hand van het gewicht toegekend door eerdere waarschijnlijkheid Waargenomen uitkomst na acht weken Waarschijnlijkheid van behandelsucces bijgesteld op grond van waargenomen resultaten Dit voorbeeld beschrijft een opzet met adaptieve randomisatie. In deze opzet worden patiënten op grond van hun biomarkerprofiel naar een van vier behandelarmen hiërarchisch gerandomiseerd. Ze beginnen met een reeks initiële randomisatiewaarschijnlijkheden en vervolgens worden er, gebaseerd op de uitkomst zoals waargenomen bij acht weken, nieuwe randomisatiewaarschijnlijkheden afgeleid. Dit maximaliseert de kans dat de patiënt de behandeling krijgt die voor hem/haar het meest doeltreffend is. Het urnmodel biedt enkele benaderingen voor adaptieve randomisatie. Hieronder volgt een oefening om een dergelijk schema uit te leggen. Stel dat een urn één bal ‘A’ en één bal ‘B’ bevat en dat het doel van het onderzoek is een gelijke indeling bij behandeling A en B te bereiken. Stel dat er blind een bal ‘A’ wordt geselecteerd, zodat de eerste patiënt wordt ingedeeld bij behandeling A. Vervolgens worden de oorspronkelijke bal ‘A’ en nog een extra bal ‘B’ in de urn gedaan zodat de tweede patiënt een kans van 1 op 3 heeft om behandeling A te krijgen en een kans van 2 op 3 op behandeling B. Op een willekeurig tijdpunt met nA ballen ‘A’ en nB ballen ‘B’ in de urn, is de kans om te worden ingedeeld bij behandeling A nA/(nA + nB). Het schema verandert op basis van welke behandelingen al aan patiënten zijn toegekend. Dit type urnmodel voor adaptieve randomisatie leidt tot een strakke controle van het evenwicht in de vroege fase van een klinisch onderzoek. Naarmate nA en nB groter worden, benadert het schema eenvoudige randomisatie. Het voordeel van een dergelijke benadering treedt op wanneer het onderzoek een kleine steekproef van de doelgroep heeft. Maximaliseert de kans dat de patiënt de effectiefste behandeling krijgt

Voorbeeld 2: Adaptieve randomisatie (2) Problemen: Vereist een snelle gegevensstroom – logistiek veeleisend, in het bijzonder bij grootschalige multicentrische onderzoeken. Werkt niet voor eindpunten op lange termijn. Resultaten zijn behalve als schatting moeilijk te interpreteren resultaten: Vergelijkingen zijn lastig Nauwkeurigheid Rekruteringspatronen kunnen in de loop van het onderzoek veranderen (operationele bias). Blindering is cruciaal maar is mogelijk niet altijd haalbaar. Er zijn enkele vereisten voordat adaptieve randomisatie kan worden toegepast: Op de eerste plaats is voor een dergelijk onderzoek een snelle gegevensstroom noodzakelijk. Gegevens voor het eindpunt bij acht weken moet snel beschikbaar zijn in het datacentrum zodat de randomisatiewaarschijnlijkheden naar boven kunnen worden bijgesteld als geleide voor opname van nieuwe patiënten in het onderzoek. Dit is niet altijd eenvoudig binnen de context van een grootschalig multicentrisch onderzoek. Dit voorbeeld had een kort eindpunt (acht weken). Het zou niet zo goed werken als er een beoordeling nodig zou zijn van de progressievrije overleving (PFS) bij zes maanden als richtlijn voor randomisatie van nieuwe patiënten.  De resultaten zijn behalve als schatting moeilijk te interpreteren. Het is lastig vergelijkingen te maken wanneer er niet meer wordt gewerkt met het klassieke concept van twee onafhankelijk steekproeven. Bovendien kunnen er geen conclusies worden getrokken voor een arm die vroegtijdig werd stopgezet en waarvoor weinig gegevens beschikbaar zijn. Wanneer onderzoekers zich gaan realiseren dat er meer patiënten worden gerandomiseerd naar een bepaalde behandelarm, kunnen in de loop van een onderzoek rekruteringspatronen veranderen. Dit introduceert operationele bias, bijv. ziekere patiënten zouden eerder kunnen worden geïncludeerd en gezondere zouden kunnen besluiten te wachten op een grotere kans op een betere behandeling. In een dergelijke setting is blindering cruciaal maar mogelijk niet altijd haalbaar.