The MASTER study Cost-effectiveness of IUI, IVF and ICSI for male subfertility. The MA le S ubfertility T herapy E ffectiveness R cts

Mannelijke factor bij 1/3 van koppels met onvervulde kinderwens Geen behandeling ter bevordering semen kwaliteit Behandelingen om fertilisatie kansen te verhogen: IUI, IVF en ICSI Wat is de kosteneffectiviteit van deze behandelingen? Maken van subgroepen zinvol? Consequenties tav behandeling? Introductie

Indien VCM > 3 miljoen Beleid afhankelijk van Hunault (A1): > 30%  geen behandeling < 30%  behandeling middels IUI + COH Echter bij mannelijke subfertiliteit, geen indicatie voor COH. (B) Huidige richtlijn (NVOG)

Expectatief beleid versus IUI: -6 cross-over studies 1 & Cochrane 2 : kleine studiepopulaties WHO criteria: normospermie/borderline lage zwangerschapspercentages, duur subfertiliteit -RCT 3 : onbegrepen / milde mannelijke factor bij Hunault %. Expectatief: 27%, IUI+COH: 23% 17 van 253 paren VCM < 10 miljoen mediaan VCM > 60 miljoen Richtlijn op basis van 1.Pak-Chung (1989, 1992), Martinez (1990), Nan (1994), Aribarg (1995), Cohlen (1998) 2.Cochrane review: Intra-uterine insemination for male subfertility, Bensdorp (2007) 3.Intrauterine insemination with COH vs expectant management for couples with unexplained subfertility and an intermediate prognosis, Steures (2006)

Indien VCM 1-3 miljoen Behandeling geïndiceerd. Afweging van voor- en nadelen van IUI en IVF bij ontbreken van studies naar behandelingsindicaties. (D) Tenminste post-wash VCM miljoen nodig bij IUI. Indien VCM < 1 miljoen Behandeling middels IVF/ICSI indien post-wash VCM miljoen. Bij extreme OAT ICSI geindiceerd. (B) Huidige richtlijn (NVOG)

IVF versus ICSI: geen RCT’s -VCM geen invloed op kans op TFF bij IVF (multivariate) 1 -Zwangerschapspercentage idem bij ‘sibling’ embryo’s 2 Richtlijn op basis van 1.Use of the total motile sperm count to predict total fertilization failure in in vitro fertilization, Repping (2002) 2.Conventional in vitro fertilization versus intracytoplasmic sperm injection in patients with borderline semen: a randomized study using sibling oocytes, van der Westerlaken (2006), Fertilization of IVF/ICSI using sibling oocytes from couples with subfertile male or unexplained infertility, Li (2004), Controlled comparison of conventional in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection in patients with asthenozoospermia., Verheyen (1999)

Zijn minder invasieve behandelingen kosteneffectief ten opzichte van meer invasieve alternatieven bij de behandeling van mannelijke subfertiliteit? Doel van de studie

Inclusie criteria -Onvervulde kinderwens tenminste 12 maanden -Leeftijd vrouwelijke partner tussen 18 en 42 jaar -Mannelijke subfertiliteit: pre wash TMSC 3-10 miljoen -1 e fertiliteitbehandeling of bij nieuwe kinderwens Exclusie criteria -Vrouwelijke partner met PCOS of anovulatie, ernstige endometriose, dubbelzijdige tuba-pathologie, endocriene ziekten -Grote afwijking(en) aan uterus/ovaria welke een contra- indicatie is voor zwangerschap, dan wel fertiliteitbehandeling Hunault >30% geen exclusie criterium! In- en exclusie criteria RCT 1

Inclusie criteria -Leeftijd vrouwelijke partner tussen 18 en 42 jaar -Mannelijke subfertiliteit: pre wash TMSC <3 miljoen -Eerste fertiliteitbehandeling, of behandeling na niet succesvolle IUI behandeling(en) of eerste IVF/ICSI behandeling bij nieuwe kinderwens Exclusie criteria -Ernstige mannelijke subfertiliteit: post wash TMSC < Grote afwijking(en) aan uterus/ovaria welke een contra- indicatie is voor zwangerschap, dan wel fertiliteitbehandeling In- en exclusie criteria RCT 2

Design Definitie TFF: < 10% bevruchte eicellen

Primaire uitkomst: Doorgaande graviditeit binnen tijdsduur van de studie Secundaire uitkomst: Levendgeboorte, tijdsduur tot zwangerschap, miskramen, meerlingen, perinatale uitkomst, zwangerschapcomplicaties, (in-)directe kosten, kwaliteit van leven en patiënt preferenties Uitkomst

-Zorg voor melding vanuit het laboratorium bij VCM < 10, zodat er geen patiënten gemist worden. -Verricht ook tweede SA bij patiënten met een VCM net boven de 10. Tweede SA mogelijk slechter, randomisatie is obv gemiddelde. -Bij RCT 2 moet een sperma opwerk test verricht worden. Deze bepaling kan tegelijk met het inleveren van de tweede SA. Praktische tips

Algemeen: -Geef het nut aan van wetenschappelijk onderzoek. We moeten aan de verzekeringen laten zien wat de beste zorg is om er zeker van te zijn dat behandelingen in de toekomst nog steeds vergoed worden. Tips voor counseling RCT 1: -Indien Hunault > 30%, geeft standaard beleid duidelijk aan: afwachten. Patiënten hebben vaak voorkeur voor behandeling, makkelijk te motiveren. -Indien Hunault < 30% of vrouwen 38 +, huidige richtlijn: recht op behandeling. Geen bewijs is dat IUI beter is dan afwachten. Nadelen van IUI behandeling: geen spontane zwangerschap, hormoon gebruik, meerlingrisico, tijdrovend. Counselingtips (1)

Tips voor counseling RCT 2: -Patiënt voorkeur IVF. Kans op TFF, er gaat een poging verloren. Echter bij deelname aan de studie wordt in dat geval 4e cyclus vergoed. -Patiënt voorkeur ICSI. * Mogelijk verhoogde kans op een kind met aangeboren afwijking. * Kans op beschadiging de eicel tijdens ICSI behandeling. * Indien angst voor TFF bij IVF wijs op vergoeding van de 4e cyclus. * Indien onrijpe eicellen zijn verkregen bij punctie, kans dat eicellen in vitro rijpen en deze middels IVF worden bevrucht. Counselingtips (2)

Op welk moment kunnen patiënten gerekruteerd worden? (bijv. patiëntenbespreking) Patiënten counselen Informed consent vragen Randomisatie via de website: Non randomizers registreren in ALEA Praktische uitrol

Maartje Cissen, JBZ Jan Peter de Bruin, JBZ Madelon van Wely, AMC Sjoerd Repping, AMC Didi Braat, Radboud UMC Voor vragen: Tel: / Contactpersonen

Vragen?