De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis Kors van der Ent.

Verwante presentaties


Presentatie over: "Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis Kors van der Ent."— Transcript van de presentatie:

1 Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis Kors van der Ent

2

3

4 CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane regulator Chromosoom 7 ATP-afhankelijk chloride kanaal in de celmembraan Oorzaak voor dehydratie epitheliale lining fluid

5

6

7

8 Genetic Repair

9

10

11 Nieuwe wegen om gendefect te corrigeren

12

13 NormalClass IClass IIClass IIIClass IVClass V Reduced Synthesis/ Trafficking A455E Abnormal Conductance R117H Defective Regulation G551D Increased Degradation  F508 No Synthesis G542X Adapted from Hospital Practice, 1997 Functional Effects of Classes of CFTR Mutations

14

15 Stimulatie (alternatieve) Cl- kanalen

16

17

18 Beinvloeding van CFTR processing

19

20

21 Inmiddels meer dan 1800 mutaties bekend

22 CFTR-mutaties Ca 10% nonsense mutations Single nucleotide veranderingen in DNA Bij transcriptie mRNA door ribosoom herkend als stop-codon Stop van eiwit productie voordat full-lenght is bereikt Eiwit te kort voor adequate functie Wereldwijd ca 6500 patienten (=10%) Hoge prevalentie bij Ashkenazi Joden (65%), bij R553X, G542X, W1282X

23 Translatie modificatie door aminoglycosiden Gentamycine bindt aan 18S ribosomale subunit Ribosoom ‘overleest’ de stop-mutatie en produceert full-lenght eiwit Normaal stop-codon geflankeerd door specifieke initiatie-terminatie eiwitten en worden daardoor niet ‘overlezen’

24 Nasal potential differences

25 NEJM, 2003

26

27 Gentamycine Hoge doseringen nodig i.v. toediening Ernstige nier- en ototoxiciteit Klinisch niet toepasbaar

28 PTC PTC Therapeutics High-troughput screening door bibliotheken (> compounds) Detectie van groep niet-aminoglycoside chemische structuren dieselectieve ribosomale ‘overlezing’ van premature stop-codons induceren. Chemische optimalisatie > farmacologische karakterisering en toxicologische evaluatie > selektie van PTC124 PTC124 bindt aan 28S ribosomale subunit, oraal toe te dienen, goede beschikbaarheid, zeer specifiek en veilig

29 Nature, mei 2007

30 PNAS, feb 2008

31 Lancet, aug 2008 Phase 2 study N = 23, minimaal 1 stopcodon (10 verschillende) 2 cycli PTC124 gedurende 14 dagen Primaire uitkomstmaat: NPD

32 NACF conference, Orlando, oktober 2008 N = 19 3 maand PTC124 Verbetering NPD bij alle patienten Afname van klachtenscores Verbetering van longfunctie

33 Phase 3 clinical study

34

35 CF als model Groot aantal pediatrische ziektebeelden zijn genetisch heterogeen Premature stop-codons komen ook bij andere aandoeningen voor (geschat 5-70%)

36 Conclusies Nieuw tijdperk in modificatie van genexpressie Dat betekent genspecifieke therapie Behandeling verschuift van ziektespecifiek, maar mechanisme- specifiek


Download ppt "Genspecifieke therapie bij patienten met Cystic Fibrosis Kors van der Ent."

Verwante presentaties


Ads door Google