Bewustwording Identificatie-Behandeling HEPATITIS B en C Het Hepatitis probleem in NL Virale hepatitis A-E : Wat is er aan het veranderen? Chronische hepatitis B & C: Sterfte, Impact behandeling Uitdaging huisarts: Identificatie & verwijzing Op deze dia kan de naam van de spreker van de tweede presentatie geplaatst worden. De presentatie bevat drie componenten: Virale hepatitis: Wat is er aan het veranderen?; Chronische hepatitis B & C: Sterfte, Omvang identificatie, Effecten behandeling; en Uitdaging huisarts: identificatie & verwijzing. Tip: Als in de presentatie vragen en stellingen aan bod komen, neemt de voorzitter het van de spreker over. Laat de deelnemers even met elkaar in groepjes discussiëren, en verzamel –liefst op een flipover – de antwoorden en vat samen

Virale hepatitis: wat verandert er! 1. Focus van acuut chronisch 2. Focus van preventie preventie & sterftereductie door identificatie en behandeling van virusdragers met leverschade In de afgelopen 50 jaar lag de nadruk op acute hepatitis: hoe bij een patient met acute hepatitis verspreiding te voorkomen, hoe acute hepatitis te voorkomen door vaccinatie. Acute hepatitis is in Nederland zeldzaam geworden. In de laatste 10 jaar wordt toenemend aandacht gevraagd voor chronische hepatitis B en C. 10 x meer mensen sterven door chronische hepatitis B of C dan door HIV. De aandacht moet nu gaan: hoe personen met sterfterisico te identificeren, hoe te behandelen? Daarmee is ook de focus van preventie verschoven naar preventie en sterfte reductie.

* Meldingen Wet publieke gezondheid 2013, Infectiebulletin 2014 Hoe vaak komt hepatitis voor in Nederland? Acute hepatitis Chronische hepatitis Incidentie 2013 (aantal/jaar) Identificatie 2013 (aantal/jaar) Hepatitis A 109* - Hepatitis B 144* 1147* Hepatitis C 64* ? Hoe vaak hepatitis in Nederland voorkomt, leiden wij af van de RIVM aangiftegegevens. De aangiftegegevens over acute Hepatitis A, acute hepatitis B en acute hepatitis C laten zien dat acute virale hepatitis in Nederland in ongeveer 300 gevallen / jaar voorkomt. De meldingen geven 8 x maal zoveel gevallen van chronische hepatitis B dan acute hepatitis (aangifte chronische hepatitis C gebeurt niet in NL). Er is zeker onderrrapportage van hepatitis, waarschijnlijk 50%. Ook is het aantal acute hepatitis 2 x zo groot, een persoon met een positieve hepatitis B of C test is dus meestal een chronische virusdrager (men spreekt van chronische hepatitis als de infectie na 6 maanden nog aantoonbaar is). Deze dia illustreert dat Hepatitis B en C in 60-90% als chronische hepatitis voorkomen. * Meldingen Wet publieke gezondheid 2013, Infectiebulletin 2014

Hoe vaak komt chronische hepatitis B-C voor? Prevalentie 2013 Totaal in NL Hepatitis A - Hepatitis B (HBsAg +) 0,24 % 40,000 # Hepatitis C (antiHCV +, HCVRNA +) 0,22 % x 0,75 28,500 ** Epidemiologisch onderzoek (populatieonderzoeken en modelberekeningen) laten een prevalentie van 0,22-0,24 % zien voor zowel chronische hepatitis B (HBsAg+) als C (anti-HCV+). Van personen met anti-HCV klaart 25% de infectie (anti-HCV+, HCVRNS -), en wordt 75% chronisch (anti-HCV+, HCVRNA+). Deze dia illustreert dat chronische Hepatitis B en C tezamen voorkomt in 0,24% + 0,16% = afgerond 0,4% (4 per duizend). Totaal zijn er naar schatting 40.000 resp 28,000 HBV en HCV virusdragers. # Hahne S et al: Epidemiol Infect. 2012 ** Vriend HJ et al: Epidemiol Infect. 2013

Aandacht ‘hepatitis’ : van Acuut naar Chronisch Acute hepatitis Chronische hepatitis A B C Hepatitis B Hepatitis C Incidentie / Prevalentie ~ 110 ~ 140 ~ 60 40.000 (0,24%) 28.500 (0,22%*0.75) Mortaliteit < 3 / jr < 5 / jr ~ 200 / jaar ~ 300 / jaar Effect medische interventie Geen Groot Chronische hepatitis B en C komen > 200 x zo vaak voor als acute hepatitis A, B of C. De sterfte door chronische hepatitis B en C is aanzienlijk Last but not least, antivirale therapie is alleen van betekenis bij een deel van patiënten met acute hepatitis C, maar bij velen met chronische hepatitis B of C. Gemaakt door

Sterfte door virale hepatitis B en C in Nederland De stijgende sterfte aan chronische hepatitis B en C in Nederland in de periode 1996-2012. Er is een toename van ongeveer 30%. Centraal Bureau Statistiek, htt://statline.cbs.nl/statweb/ .. Gemaakt door

Sterfte door virale hepatitis B en C in Nederland Oorzaken: Minimaal: acute hepatitis Voornamelijk: gedecompenseerde cirrose Toenemend: hepatocellulair carcinoom Is dit te voorkomen ? Nee / Ja ? Het grote voorbeeld ? De toenemende stijging van de sterfte door chronische hepatitis B en C is de reden van de verschuiving van aandacht van acute naar chronische hepatitis B en C. De sterfte door virale hepatitis B en C is berekend door optellen van de sterfte zoals opgegeven door het CBS in de categorie Infectieziekten (virale hepatitis), de categorie Nieuwvormingen (Kwaadaardige tumoren Lever en Intrahepatische galwegen), en de categorie Chronische leverziekten (cirrose). In de laatste twee categorieën is ¼ tot 1/3 toe te schrijven aan virushepatitis B of C.

Sterfte door virale hepatitis B-C vs HIV-AIDS De stijgende sterfte aan chronische hepatitis B en C in Nederland is schrijnend, als men de sterfte van chronische hepatitis B en C vergelijkt met de sterfte door HIV in de periode 1996-2011. Begin jaren 90 is HIV onderkend en is er een algemeen bewustzijn ontstaan om HIV te identificeren en te behandelen. Met als resultaat een spectaculaire daling van de sterfte van 350 doden per jaar in 1996 tot minder dan 50 per jaar sinds 2010, een daling van meer dan 80%. In dezelfde periode zien we voor chronische hepatitis B en C een stijging van 350 doden naar meer dan 400 doden per jaar. Het lukt de Nederlandse gezondheidszorg niet een sterfte reductie vergelijkbaar aan die van HIV bij chronische hepatitis B en C tot stand te brengen. Dit wordt niet veroorzaakt door het ontbreken van een effectieve behandeling, want deze is er wel!! Centraal Bureau Statistiek, htt://statline.cbs.nl/statweb/ .. Gemaakt door

Behandeling chronische hepatitis B en C Werkzaamheid in 2015: kans op volledige virussuppressie van een patiënt Type leverziekte Behandeling effectief ( %) Chronische hepatitis B 95 ^ Chronische hepatitis C – type 1, – type 2, 3, 4 95 ** > 70 De effectiviteit van antivirale therapie was in 2008 al tot een niveau gestegen, dat deze therapie bij iedereen met een verhoogd risico op mortaliteit binnen 10-jaar overwogen moet worden. Sindsdien zijn de resultaten van chronische hepatitis B verder verbeterd. Duidelijke verbetering van de therapie bij chronische hepatitis C, met name bij cirrose en genotype 1, is door de komst van DAA ( direct-acting antivirals) vanaf 2015 te verwachten. ^ Tsai MC: J Antimicrob Chemother 2012; 67:696 * Afdhal NEJM 2014 Zeuzem NEJM 2014; Jacobson NEJM 2013 Nelson Hepatology 2015

Impact behandeling hepatitis B op sterfte in NL = natuurlijk beloop (26%) Het effect van nu beschikbare therapie voor actieve chronische hepatitis B is onlangs berekend. Over een periode van 20 jaar zou continue antivirale therapie (zoals bij HIV) een sterftereductie van 26% naar 5% ( = 80%) teweeg kunnen brengen. entecavir, tenofovir (5%) * Toy et al, Hepatology 2009 Gemaakt door

Impact behandeling chronische hepatitis C op sterfte 10-jaar sterfte: Zonder SVR: 27% Met SVR: 9 % Sterftereductie: 66% Ook bij chronische hepatitis C kan anno 2015 met de huidige antivirale therapie een sterftereductie van ~70% bereikt worden (van der Meer, JAMA 2012). Als antivirale therapie tot genezing van de hepatitis C virusinfectie leidt, daalt de kans op sterfte door leverfalen tot praktisch nul, en wordt de kans op sterfte door hepatocellulair carcinoom verminderd tot de helft (Veldt B et al, Ann Int Med 2007). * Van der Meer JAMA 2012

Waarom massale onderbehandeling hepatitis B – C ? Lack of knowledge and awareness among health care providers, at-risk populations, and the public. Lack of a national hepatitis plan; Lack of case-finding strategy Publieke zorg: aandacht primaire preventie Curatieve zorg: 2e lijn: HIV boven hepatitis (Infectiologen), Colonkanker boven hepatitis (MDL-artsen); 1e lijn: Ketenzorg voor grote ziekte domeinen boven kleine domeinen

Identificatie chronische hepatitis B - C in NL Aantal / jaar * RIVM, http://www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Algemeen_Actueel/Uitgaven/Infectieziekten_Bulletin

Gebruik hepatitis antivirale middelen in NL N /jaar * CVZ, http://www.gipdatabank.nl

Wat moet er veranderen 2014-2016 Daling sterfte door Hepatitis B - C in Nederland Bewustwording Nederlands hepatitis probleem Identificatie chronische virus dragers ombuigen Behandeling effectieve antivirale therapie stimuleren; Anno 2015 mag er in NL geen patiënt meer overlijden aan chronische hepatitis B of C zonder diepgaande beoordeling over (interferon-vrije) antivirale therapie Waarom is er in Nederland deze onnodige sterfte door chronische hepatitis B en C. Onderzoek heeft aangetoond dat 50% van chronische virusdragers van hepatitis B en C hiervan geen weet hebben (falen van identificatie), dat na verwijzing van chronische virusdragers naar een specialist maar 35-65% daadwerkelijk beoordeeld wordt (falen van verwijzing), en dat niet alle patiënten met actieve chronische virale hepatitis van hun specialist antivirale therapie krijgen (falen van behandelindicatie). De kern van het probleem is waarschijnlijk dat er breed nog onvoldoende kennis en bewustzijn is over de potentiële gezondheidswinst van antivirale therapie bij chronische hepatitis B en C. Daarom is het BIBHEP programma gestart. BIBHEP staat voor Bewustzijn Identificatie en Behandeling chronische Hepatitis B en C. De overall doelstelling is een daling van de sterfte door hepatitis B en C in de komende jaren door identificatie en behandeling van patiënten met chronische hepatitis B en C. Gemaakt door

BIBHEP doelstellingen 2014-17 activiteiten Publieke zorg: Aandacht voor Secundaire preventie Bewustwording Nationaal Hepatitis Plan van Beroepsgroep i.s.m: - Overheid - Patiënten - Bedrijfsleven Financiering door: - overheid, - zorgverzekeraars, SKMS, - Zon MW dankzij bedrijfsleven Eerstelijn: Gezondheidswinst Hepatitis ~ HIV Identificatie Behandeling 2e-3e lijn: Hepatitis ~ HIV ( Infectie) Hepatitis ~ ColonCa (MDL) Monitoring & analyse Gemaakt door

Wat kan worden bereikt 2014-2020 ? Sterfte door hepatitis C in Nederland 1996–2012 & 2013–2020 (CBS & scenario analyse effect nationaal HCV Behandelplan 2015).

Bewustwording Identificatie-Behandeling HEPATITIS B en C Diagnostiek, Identificatie en Verwijzing een uitdaging voor de huisarts Op deze dia kan de naam van de spreker van de derde presentatie geplaatst worden. Tip: Als in de presentatie vragen en stellingen aan bod komen, neemt de voorzitter het van de spreker over. Laat de deelnemers even met elkaar in groepjes discussiëren, en verzamel –liefst op een flipover – de antwoorden en vat samen

Vraag : Wanneer moet er, in het kader van eerste-tweedelijnszorg, onderzoek naar chronische hepatitis B-C worden gedaan? Wat doet men in de praktijk? Welke leidraden gebruikt men?

Wanneer testen op chronische hepatitis B en C ? Patiënt met ALT > 45 IU/L, oorzaak onbekend Komend uit een land met verhoogd risico ja nee ALAT > 60 IU/L / HIV positief ja nee Risicocontact ja (bv : iv druggebruik) NIEUW TEST HBsAg anti-HCV Het BIBHEP voorstel is gebaseerd op de NHG standaard Virale Hepatitis en andere leveraandoeningen uit 2007 , maar gemoderniseerd door de uitkomst van een groot Engels onderzoek in huisartsenpraktijken (Arnold et al, BMC family practice 2011. 12:9): Denk bij iedere patiënt met een abnormale levertest zonder duidelijke oorzaak aan chronische hepatitis B - C, als… Er op grond van een risicocontact klinische verdenking is (anamnese patiënt) De patiënt een 1e generatie migrant uit een risicoland is De serum ALAT meer dan 60 IU/L is. Onder risicocontacten vallen de volgende begrippen: i.v. druggebruik, familie met hepatitis, onbeschermd seksueel contact met promiscue homoseksueel of buitenlander, medisch invasieve behandeling in buitenland, bloedtransfusie, etc

Welk onderzoek vraag ik aan ? Stelling : Het is voldoende om voor de diagnostiek van HBV alleen anti-HBs aan te vragen Ja / Nee Stelling 2. Het goede antwoord is Nee. anti-HBs is een marker voor immuniteit, en wordt positief na een geslaagde vaccinatie of als iemand hepatitis B heeft geklaard en genezen is. Hepatitis B serologie is complex. Nu volgt een eenvoudig review voor de huisarts hoe met bloedonderzoek te screenen op hepatitis B.

Bloedonderzoek bij hepatitis B: hoe screenen? Test Uitslag HBsAg pos of neg HBeAg pos of neg anti-HBc pos of neg IgM-anti-HBc pos of neg anti-HBs IU/L HBV-DNA IU/L Genotype A, B, C, D, E, F Van de diverse hepatitis B testen die het medisch microbiologisch laboratorium aanbiedt, heeft de huisarts er maar één (HBsAg) nodig voor screening. HBsAg is een marker voor een ‘ongoing’ (niet-geklaarde) hepatitis B infectie. De uitslag moet worden gerapporteerd als Positief of Negatief Voor diagnostiek wordt door de huisarts aangevraagd: HBsAg.

Diagnostiek van Hepatitis B Patiënt met HBsAg Klinisch verdenking Acute Hepatitis B ja (risicocontact < 6 mnd) nee Chronische Hepatitis B Herhaal HBsAg na 3-6 mnd Bij elke patiënt met een positieve HBsAg test is het van klinisch belang om 2 aanvullende gegevens te kennen: 1. is de hepatitis B infectie acuut of chronisch. Als er in de laatste 6 maanden een risicocontact is geweest, is er een kans op een acute hepatitis B, en kan het laboratorium doortesten met een IgM-anti-HBc test. Als de IgM-anti-HBc test positief is, is een acute hepatitis B waarschijnlijk; 2. als er sprake is van een chronische hepatitis B (geen risicocontact in de laatste 6 maanden of IgM-anti-HBc negatief), is het voor het verdere beleid essentieel om te weten of ook HBeAg positief is. HBeAg is een marker voor hoge viremie; de uitslag moet worden gerapporteerd als Positief of Negatief. In Nederland wordt er in het kader van BIBHEP programma naar gestreefd dat de laboratoria bij een positieve HBsAg test automatisch doortesten. Een positieve HBsAg uitslag zal idealiter dus altijd vergezeld gaan van of een IgM-anti-HBc uitslag of een HBeAg uitslag Belangrijk is de klinische informatie of er een recent risicocontact is geweest. Dit gegeven zou op het aanvraagformulier aangegeven moeten kunnen worden. HBeAg ALAT Gemaakt door

Diagnostiek bij Chronische Hepatitis B subgroepen Chronische Hepatitis B: verantwoordelijke arts en acties HBs Ag HBe Ag ALAT IU/L chronische HBV categorie % Verantwoordelijke arts en Actie + -- < 45 inactieve HBsAg drager 70 Huisarts jaarlijkse controle of > 45 chronische actieve HBV 30 Hepatitis-specialist Indicatie antivirale Rx Behandeling Controle Op basis van de hepatitis B serologie en de serum ALAT kan door de huisarts bepaald worden of de patiënt behoort tot de (grote) subgroep van inactieve HBsAg-dragers met als kenmerken HBsAg positief, HBeAg negatief en ALAT < 45 IU/L. Deze groep heeft een uitstekende prognose en kan bij de huisarts onder jaarlijkse controle blijven. Jaarlijks valt 3% uit deze subgroep: 1% verliest HBsAg en kan als genezen worden beschouwd; 2% krijgt tekenen van activiteit (ALAT > 45 IU/L) en kan het best naar een hepatitis-specialist worden verwezen. Gemaakt door

Welk onderzoek vraag ik aan ? Stelling 3: Voor diagnostiek HCV vraag ik in eerste instantie HCV RNA aan. Ja / Nee Stelling 3. Het goede antwoord is Nee. HCV-RNA is een weliswaar een goede, maar ook relatief kostbare test die niet als screening gebruikt wordt. Hepatitis C serologie is eenvoudig. Nu volgt een eenvoudig review voor de huisarts hoe met bloedonderzoek te screenen op hepatitis C.

Bloedonderzoek bij hepatitis C: hoe screenen ? Test Uitslag anti-HCV pos of neg HCV-RNA pos of neg Genotype 1,2,3,4,5,6 anti-HCV immunoblot pos of neg Van de diverse hepatitis C testen die het medisch microbiologisch laboratorium aanbiedt, heeft de huisarts er maar één (anti-HCV) nodig voor screening. Anti-HCV is een marker voor contact met het hepatitis C virus; deze test is praktisch 100% positief bij personen met een ‘ongoing’ of geklaarde hepatitis C infectie. De uitslag moet worden gerapporteerd als Positief of Negatief Bij verdenking / identificatie van chronische hepatitis C wordt anti-HCV aangevraagd. Uitzondering op bovenstaand: Bij acute hepatitis C kan de anti-HCV tot circa zes maanden na besmetting negatief zijn. Indien er een reële kans bestaat op acute hepatitis C (bekende HCV positieve bron) en anti-HCV is negatief,, dan moet overleg plaatsvinden met een medisch microbioloog of MDL arts/ internist-infectioloog over bepaling van het HCV-RNA. HCV-RNA is in vrijwel 100% van de gevallen binnen enkele weken na besmetting positief. Een alternatief is om na één, drie en zes maanden het anti-HCV te herhalen. (NHG - standaard M22 )

Serologie van Hepatitis C Verwijs naar hepatitis- specialist Patiënt met anti-HCV Klinisch verdenking Acute Hepatitis C ja (risicocontact < 6 mnd) nee Chronische Hepatitis C Verwijs naar hepatitis- specialist Bij elke patiënt met een positieve anti-HCV test is het van klinisch belang om 2 aanvullende gegevens te kennen: 1. is de hepatitis C infectie acuut of chronisch. Als er in de laatste 6 maanden een risicocontact is geweest, is er een kans op een acute hepatitis C, en kan het laboratorium doortesten met een HCV-RNA test. Als de HCV-RNA test positief is, is een hepatitis C infectie, die op grond van een recent risicocontact waarschijnlijk acuut is. 2. als er sprake is van een chronische hepatitis C (geen risicocontact in de laatste 6 maanden), is het voor het verdere beleid essentieel om te weten of ook HCV-RNA positief is. HCV-RNA is een marker voor viremie; de uitslag wordt gerapporteerd als Positief of Negatief of in IU/ml. In Nederland wordt er in het kader van BIBHEP programma naar gestreefd dat de laboratoria bij een positieve antiHCV test automatisch doortesten. Een positieve anti-HCV uitslag zal idealiter dus vergezeld gaan van een HCV-RNA uitslag. Belangrijk is de klinische informatie of er een recent risicocontact is geweest. Dit gegeven zou op het aanvraagformulier aangegeven moeten kunnen worden. HCV-RNA Gemaakt door

Diagnostiek bij Chronische Hepatitis C subgroepen Chronische Hepatitis B: verantwoordelijke arts en acties anti-HCV HCVRNA chronische HCV categorie % Verantwoordelijke arts en Actie + -- Doorgemaakte HCV 30 Huisarts 1 x bevestiging Chronische HCV 70 Hepatitis-specialist Indicatie antivirale Rx Behandeling Controle Op basis van de hepatitis C serologie kan door de huisarts bepaald worden of de patiënt behoort tot de subgroep van ‘doorgemaakte hepatitis C’ met als kenmerken anti-HCV positief, HCV-RNA negatief. Deze groep heeft een uitstekende prognose zonder risico op progressieve leverziekte en kan bij de huisarts onder controle blijven. Wat betreft de virusinfectie kan deze subgroep als genezen worden beschouwd. Personen met een hepatitis C infectie hebben vaak een life-style met verhoogd risico, dat zeker de aandacht van de huisarts verdient. Noot bij bovenstaand: In geval van anti-HCV positief en HCV-RNA negatief kan bij het ontbreken van een risicocontact overleg met de medisch microbioloog nuttig zijn. De vraag is of het hier mogelijk een vals-positieve anti-HCV test betreft of met immunoblot bevestigde specifieke anti-HCV antistoffen. Gemaakt door

Wie testen in de curatieve zorg? Personen met een abnormale ALT en: 1e generatie migrant geboren in een land met verhoogd risico of ALT > 60 IU Risicocontact hepatitis B of C i.v. druggebruik Mannen-Seks-Mannen, wisselende contacten gezin / partner met (chronische) virale hepatitis De ‘Take home message’ voor de huisarts om in zijn workflow op te nemen. Dank voor uw aandacht PS: De Gezondheidsraad buigt zich over de vraag of risicogroepen sowieso, dus onafhankelijk van een verhoogde ALT, getest moeten worden.

Wie verwijs ik naar een hepatitis-specialist ? Stellingen: 4. Een patiënt met anti-HCV pos alleen doorverwijzen bij verhoogde ALAT Ja / Nee 5. Iedere patiënt doorverwijzen die HBsAg pos is Ad Stelling 4. Het goede antwoord is Nee. Er zijn goede redenen om een patiënt met anti-HCV alleen te verwijzen bij verhoogde ALAT, want de kans op ernstige complicaties is dan het grootst. Er zijn ook goede redenen om onafhankelijk van de ALAT te verwijzen en daar is in Nederland voor gekozen. Ad stelling 5. Het goede antwoord is Nee . Personen uit de categorie inactieve HBsAg-dragers met het profiel: HBsAg positief, HBeAg negatief en ALAT < 45 IU/L hebben een uitstekende prognose en behoeven geen verwijzing.

Wie verwijs ik naar een hepatitis-specialist ? Chronische hepatitis B: HBsAg + en HBeAg + (zwangeren vόόr week 30) ALAT > 45 IU/L chemotherapie of immuunsuppressie Hepatitis C: anti-HCV + en HCV-RNA positief HCV-RNA onbekend Nieuw De indicatie tot verwijzen komen uit de NHG standaard met een kleine modificatie anno 2012 ten aanzien van hepatitis C Hepatitis B: bij positieve HBsAg en HBeAg positief of ALAT verhoogd. Zwangeren, die HBeAg positief zijn moeten voor week 30 bij de specialist zijn: bij zeer hoge viremie moet op week 32 begonnen worden met antivirale therapie ter vermindering van het risico op verticale transmissie van HBV van moeder naar kind. HBsAg-positieve personen, die chemotherapie of immunotherapie krijgen, moeten eenmaal verwezen worden naar een hepatitis-specialist om het risico op verergering leverbeschadiging en indicatie preventie met virusremmers te bepalen. Hepatitis C: bij positieve anti-HCV en HCV-RNA positief of onbekend van Geldrop et al. NHG standaard Virus hepatitis Huisarts Wet 2007:50:666-81

Wat is de boodschap ? 1. Wanneer testen (HBsAg, antiHCV) ?? Bij abnormale ALT en : Geboren in een land met verhoogd risico of ALT > 60 IU of HIV positief of Risicocontact hepatitis B of C 2. Wanneer verwijzen naar een hepatitis-specialist? Bij HBsAg positief en HBeAg positief of ALT > 45 IU Chemotherapie / immuunsuppressie Bij antiHCV positief en HCV RNA positief of HCV RNA onbekend De ‘Take home message’ voor de huisarts om in zijn workflow op te nemen. Dank voor uw aandacht