EASMHS01K Presentatie titel Microscopische helpers en sluipmoordenaars EASMHS01K Presentatie titel Rotterdam, 00 januari 2007 Rotterdam, november 2013

Antibioticum producenten Penicillium sp (schimmel) Streptomyces sp (bacterie !!!) Bacillus sp (bacterie)

Definities Antibioticum verbinding van biologische oorsprong die microorganismen remt of dood Chemotherapeutisch middel verbinding gebruikt als geneesmiddel Bactericide bacteriedodend Bacteriostatisch remt bacteriegroei HLO BML

Aangrijpingspunten (targets)

Alexander Fleming ontdekte Penicilline in september 1928 Foto’s zijn genomen in 1941, Saint Mary’s Hospital, Paddington, London

Alexander Fleming

En toen? Norman Heatly biochemicus Howard Florey patholoog Ernst Chain

Penicilline Prof Albert Kluyver Technische Hoogeschool Delft

Penicilline Penicillium baculatum Codenaam: Bacinol

Celwand synthese Penicillines: Voorkomen het maken van een nieuwe celwand

Semi-synthetische Penicillines Penicilline G 6-aminopenicilline zuur (6APA) Amoxicilline (+ de β-lactamase remmer clavulaanzuur = Augmentin)

Penicilline cq β-lactamase resistentie ESBL MRSA BRMO ???

Penicillines en Cefalosporines β-lactam β-lactam ring penicilline cefalosporine Zijketen (R) bepaalt: Stabiliteit Specificiteit (spectrum van microorganismen)

ESBL: Extended Spectrum Beta-lactamase ESBL is geen bacterie, maar een enzym dat meerdere penicilline-achtige antibiotica afbreekt β-lactamase penicilline cefalosporine

MRSA Methicilline resistente Staphylococcus aureus Methicilline is een kunstmatige gemaakte variant van natuurlijk penicilline MRSA is verder niet anders dan andere S.aureus bacteriën Volgende generatie: Vancomycine resistentie (VRSA) in MRSA

BRMO ?

Een enzym dat onderdelen van de celwand van structuur veranderd is de oorzaak van Vancomycine resistentie in Byzonder Resistente MicroOrganismen (BRMO)

Resistentie ontstaan/overdracht Resistentie ontstaat door: Mutatie Resistentie wordt doorgegeven door: Verticale evolutie (overerving) Horizontale evolutie (overdracht via transposons en plasmiden) Transformatie Conjugatie Transductie R plasmide !

Natuurlijke transformatie HLO BML Figure 8.14 a-c

Transductie HLO BML

Conjugatie HLO BML

Natuurlijke plasmiden (antibiotica)-resistentie, bacteriocine-productie, toxine productie tra: conjugatie genen (F-factor) InsertieSequentie= “springende” genen Guillermo de la Cueva-Méndez & Belén Pimentel EMBO reports (2007) 8, 458 - 464

Resistentie ontstaan/overdracht Resistentie ontstaat door: Mutatie Resistentie wordt doorgegeven door: Verticale evolutie (overerving) Horizontale evolutie (overdracht via transposons en plasmiden) Transformatie Conjugatie Transductie R plasmide !

infectie Influenza virus neuraminidase = een Sialidase

Remming DNA synthese (AZT) Resistentie door reverse transcriptase mutanten die AZT na inbouw kunnen verwijderen

Antischimmel aangrijpingspunten

Fluconazol Remt cytochroomP450 14α-demethylase (ergosterol biosynthese) Resistentie door efflux en verlaagde bindingsaffiniteit door mutaties in target-enzym

Resistentiemechanismen (algemeen) Anti bacteriëel (ESBL) Anti schimmel Anti schimmel Anti virus