EASBFZ01K => Modulewijzer + ppt per week op med.hro.nl/kesmh/EASBFZ01K Les 1 Inleiding: Functies van bloed Les 2 Anemie / Hemoglobinopathie Les 3 Trombose Les 4 Trombotische Trombocytopenische Purpura LESWEEK 5 VRIJ Les 5 LESWEEK 6 Leukemie Les 6 LESWEEK 7 Gastcollege Dr. P. Valk: Moleculaire Diagnostiek Tentamen LESWEEK 8 27 oktober 2015 Hertentamen LESWEEK 10 10 november 2015

Week 5 Leukemie www.hematologiegroningen.nl

Belangrijkste vormen van leukemie Verloop Betrokken soort witte bloedcel Aantal nieuwe gevallen per jaar in Nederland acute lymfatische leukemie snel lymfocyten 180 acute myeloïde leukemie myelocyten 500 chronische lymfatische leukemie langzaam 440 chronische myeloïde leukemie 170

Hematopoiese = bloedcelvorming Stamcel B-cel T-cel basofiel eosinofiel neutrofiel rode bloedcel trombocyt monocyt witte bloedcellen Plasmacel

Normaal beenmerg

Alle normale beenmergelementen zijn vervangen door leukemiecellen Acute leukemie Alle normale beenmergelementen zijn vervangen door leukemiecellen

Gevolgen van acute leukemie Sterke toename van de leukemiecellen Vervolgens vrijwel verdwijnen van de normale bloedcelvorming: Rode cellen bloedarmoede Witte cellen infecties Trombocyten bloedingsneiging

De kwaadaardige bloedziekten zijn afgeleid van de normale ontwikkeling Stamcel Acute myeloïde leukemie (AML) Acute lymfatische leukemie (ALL) B-cel T-cel basofiel eosinofiel neutrofiel rode bloedcel trombocyt monocyt witte bloedcellen Plasmacel

Stamcel wordt leukemieblast Bij acute leukemie gaan de stamcellen door een fout ongecontroleerd delen en rijpen ze niet meer uit tot gewone bloedcellen Stamcel wordt leukemieblast

Diagnose acute leukemie Bloed en beenmergonderzoek Flowcytometrie Chromosomenonderzoek/ cytogenetisch onderzoek

Acute Lymfatische Leukemie

Twee grote groepen ALL Stamcel Voorloper B-cel ALL 80% Acute leukemie (ALL) Voorloper B-cel ALL 80% Voorloper T-cel ALL 20%

ALL: naast morfologie ook flowcytometrie en chromosomenonderzoek nodig B- of T-cel? B- of T-cel?

Therapie acute lymfatische leukemie Chemokuren geen aantoonbare leukemie meer Een aantal ‘consolidatie’kuren zenuwstelselbehandeling nabehandeling 2 jaar

Overleving ALL bij kinderen Minstens 75% genezing Overleving bij volwassenen veel minder gunstig !

Wat verklaart het verschil tussen de overleving kinderen en volwassenen? Kinderen krijgen meer en hogere doses van de verschillende cytostatica Onderhoudsbehandeling is intensiever en duurt langer VRAAG:  Is men bij volwassenen altijd te voorzichtig geweest?  Is volwassen ALL een andere ziekte?

Acute Myeloïde Leukemie

De kwaadaardige bloedziekten zijn afgeleid van de normale ontwikkeling Stamcel Acute myeloïde leukemie (AML) Acute lymfatische leukemie (ALL) B-cel T-cel basofiel eosinofiel neutrofiel rode bloedcel trombocyt monocyt witte bloedcellen Plasmacel

Er bestaan veel soorten AML o.a.  AML met specifieke chromosoomafwijkingen  AML, therapiegerelateerd  AML niet anders in te delen  Acute leukemie met kenmerken van AML en ALL

Diagnose acute leukemie Bloed en beenmergonderzoek Flowcytometrie Chromosomenonderzoek / cytogenetisch onderzoek

Diagnostiek acute leukemie vereist veel meer dan alleen microscopisch onderzoek microscopische kleuringen chromosomaal onderzoek * moleculair biologisch onderzoek immunofenotypering (flowcytometrie)

Diagnostiek acute leukemie vereist veel meer dan alleen microscopisch onderzoek immunofenotypering (flowcytometrie)

Incidentie ALL + AML

Verschil AML en ALL ALL maar twee typen precursor B en T Bij ALL flowcytometrie minstens zo belangrijk als microscopie beenmerg Bij ALL hoog risico op uitzaaiing richting centraal zenuwstelsel, waarvoor extra therapie nodig is ALL komt veel vaker bij kinderen voor

Chronische Lymfatische Leukemie

Hematopoiese = bloedcelvorming stamcel CLL B-cel T-cel basofiel eosinofiel neutrofiel rode bloedcel trombocyt monocyt witte bloedcellen plasmacel

Chronische lymfatische leukemie Kenmerken Langzame toename van afwijkende lymfatische cellen (B-lymfocyten) vooral in bloed en beenmerg, soms ook in lymfklieren en in de milt Door de CLL-beenmerginfiltratie (beenmerg is de bron van de bloedvorming) kan een tekort aan normale bloedcellen ontstaan Vaak zijn er geen klachten of symptomen (‘toevalsbevinding’) Als wel klachten: zie volgende dia

Chronische lymfatische leukemie Eventuele klachten Wat maakt een CLL-patiënt eventueel ziek? Tekort aan normale bloedcellen: Minder rode cellen bloedarmoede Minder witte cellen infecties Minder bloedplaatjes bloedingen Soms afweerstoornis door een tekort aan antistoffen Soms hinder van de vergrote klieren of milt

CLL-bloeduitstrijkje CLL-cellen rode bloedcellen kapotte cel

Opgezette okselklieren bij CLL-patiënt

De milt normaal vergroot

Onderzoek bij CLL-patiënt Bloed- en soms beenmergonderzoek Flowcytometrie op bloedcellen Voor de risico-inschatting: chromosomenonderzoek (bloed/beenmerg) analyse ‘hypermutatie’ Echo buik (klieren, milt), soms CT-scan

Beleid bij nieuwe patiënt met CLL Geen klachten, geen symptomen: afwachten en onder controle houden Wel klachten of symptomen: behandeling Type behandeling hangt af van de subgroep CLL: als gunstige groep (hypermutatie): de lichtste therapie als minder gunstige groep: intensievere therapie

Chronische Myeloïde Leukemie

Leeftijds- en geslachtsverdeling bij 170 CML-patiënten

CML kan gepaard gaan met een zeer hoog leukocyten-getal

Chronisch myeloïde leukemie Symptomen Soms geen; vaak toevalsbevinding Moe, malaise, botpijn Buikpijn door sterk vergrote milt Zelden: bloedingsneiging Zelden: leukostase door zeer hoog aantal witte bloedcellen met benauwdheid, wazig zien, verwardheid of sufheid

De milt normaal vergroot

Bloedbeeld van patiënt met CML Normaal bloedbeeld Bloedbeeld van patiënt met CML Meta- en myelocyten lymfocyt monocyt blast baso staafk. segment segmenten

Normaal beenmerg- uitstrijkje Beenmerg-uitstrijkje van patiënt met CML: veel meer cellen

Chronisch myeloïde leukemie t(9;22) stamcel B-cel T-cel basofiel eosinofiel neutrofiel trombocyt erytrocyt monocyt plasmacel

1960: Philadelphia-chromosoom Winnaars van de Nobelprijs Peter C. Nowell David Hungerford Winnaars van de Nobelprijs

Cytogenetische afwijking bij CML: Philadelphia-chromosoom

CML heeft een zeer karakteristieke chromosomale afwijking Deze afwijking ontstaat in de hematopoietische stamcel De afwijking is in de rijpe cellen ook aantoonbaar m.b.v PCR-technieken

Chronisch myeloïde leukemie Karakteristieke vroegere beloop chronische fase geaccelereerde fase blastencrise 2e chronische fase dood

CML: van chronische fase naar blastencrise Blastencrise CML Chronische fase CML

Overleving CML ‘vroeger’ met twee verschillende behandelingen (1994) De helft van de patiënten is na 5-6 jaar nog in leven

Chronisch myeloïde leukemie Nieuw eiwit (‘kinase’) dat celgroei bevordert Chronisch myeloïde leukemie

Imatinib (Glivec) Van achter de ‘keukentafel’ gemaakt Selectieve BLOKKER van deze CML-kinase Blijkt spectaculair te werken bij CML-patiënten Weinig bijwerkingen

Deininger, M. W.N. Hematology 2005;2005:174-182 Progressievrije overleving van CML-patiënten ‘nu’ behandeld met imatinib, afhankelijk van hun verbetering op 12 maanden Deininger, M. W.N. Hematology 2005;2005:174-182 Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Chronisch myeloïde leukemie Karakteristieke beloop nu Chronische fase: therapie met imatinib >90% vrijwel verdwijnen van ziekteactiviteit Na verloop van jaren soms ziekte weer actief Andere blokker (bv. dasatinib) Wederom goede respons Toekomst: optimistisch

Vragen 1A. Wat wordt verstaan we onder translocatie? 1B. Wat is het gevolg van een translocatie in het geval van leukemie? 2. Wat zijn myelocyten? 3. Noem 3 gevolgen van acute leukemie en leg uit hoe ze ontstaan. 4. Welke 3 typen van onderzoek worden toegepast om de type leukemie zo goed mogelijk te kunnen diagnostiseren? Leg kort uit wat de verschillende technieken inhouden. 5A. Waarom is bij acute lymfatische leukemie ook een zenuwstelselbehandeling nodig? 5B. Noem 2 belangrijke verschillen tussen de behandeling van acute lymfatische leukemie en acute myeloïde leukemie. 6. Welke 2 typen ALL zijn te onderscheiden? 7. Waarom is het belangrijk om bij CLL ook chromosomenonderzoek en analyse van de hypermutatie uit te voeren? 8. Hoe komt het dat bij CML niet vaak een verhoogde bloedingsneiging wordt gevonden? 9. Wat is de oorzaak van CML? 10. Leg uit waarom CML tegenwoordig veel beter behandeld kan worden dan vroeger.