Arianne Lim Ben Willem Mol Hein Bruinse AMPHIA 17-Alpha hydroxy progesterone in Multiple Pregnancies to prevent Handicapped InfAnts Arianne Lim Ben Willem Mol Hein Bruinse

Inhoud Inleiding Achtergrond Uitvoering: AMPHIA in 6 stappen

Inleiding Randomized Controlled Trial P vrouwen met meerlingzwangerschap I progesteron C placebo O morbiditeit, mortaliteit en vroeggeboorte

Achtergrond Vroeggeboorte bij meerlingen 1 op 60 zwangerschappen is meerling 15% vrouwen met meerlingzwangerschap bevalt vóór 34 weken 30% van de prematuren op de NICU komen van meerlingzwangerschap

Achtergrond Mortaliteit en morbiditeit 8% meerlingzwangerschappen resulteert in overlijden van minstens 1 kind 7% meerlingzwangerschappen resulteert in ernstige handicap van minstens 1 kind 20% meerlingzwangerschappen resulteert in matige handicap van minstens 1 kind

Achtergrond Huidige behandeling Tot nu toe geen behandeling bekend om vroeggeboorte bij meerlingen te voorkomen Incidentie meerlingzwangerschappen stijgt door fertiliteitsbehandeling en hogere leeftijd

Achtergrond Progesteron bij vroeggeboorte Werking progesteron bij vroeggeboorte grotendeels onbekend Theorieën: Progesteron verlaagt aantal oxytocinereceptoren in myometrium Progesteron verlaagt aantal gap junctions Progesteron inhibeert prostaglandineproductie Progesteron kan bescherming bieden tegen bacteriën Bij zoogdieren daling progesteron voorafgaand aan partus

Achtergrond Studie Meis 2003 Meis et al. Prevention of Recurrent Preterm Delivery by 17 Alpha-Hydroxyprogesterone Caproate. NEJM 2003 Randomised Placebo Controlled Trial Vrouwen met spontane vroeggeboorte in anamnese Tijdens volgende zwangerschap vanaf AD 16-20 wekelijks injectie progesteron/placebo Uitkomstmaat: partus vóór 37 weken

Achtergrond Studie Meis 2003: Resultaten Proluton Placebo RR (95% CI) N 310 153 Partus <37 wkn 36.3% 54.9% 0.66 (0.54-0.81) Partus <35 wkn 20.6% 30.7% 0.67 (0.48-0.93) Partus <32 wkn 11.4% 19.6% 0.58 (0.37-0.91)

Achtergrond Studie Meis 2003: Resultaten

Achtergrond Studie Meis 2003: Resultaten Uitkomst Proluton Placebo RR Neonatale sterfte 2.6% 5.9% 0.44 (0.17-1.13) IRDS 9.5% 15.1% 0.63 (0.38-1.05) BPD 1.3% 3.3% 0.40 (0.11-1.46) Beademingsbehoefte 8.6% 14.6% 0.59 (0.35-1.00) Zuurstofbehoefte 14.9% 23.8% 0.62 (0.42-0.92) Intraventriculaire bloeding 5.2% 0.25 (0.08-0.82) NEC 0% -

Achtergrond Registratie in Nederland Prospectieve registratie in 12 ziekenhuizen in Nederland Start registratie: eind 2003 Indicatie: Vroeggeboorte < 34 wkn en/of Recidiverende vroeggeboorte 34-37 wkn

Achtergrond Voorlopige resultaten registratie Tot op heden ca 130 patiënten gemeld die behandeling kregen Van 77 patiënten is follow-up bekend Mediaan index zwangerschap 27 weken Mediaan behandelde zwangerschap 37 weken 5 patiënten (7%) < 32 weken 9 patiënten (12%) < 34 weken 29 patiënten (38%) < 37 weken

Uitvoering Opzet Tot nu toe 40 deelnemende centra 12 centra gestart met includeren 700 inclusies nodig (350 in elke arm) Looptijd 26 maanden

Uitvoering In- en exclusiecriteria Inclusie: Meerlingzwangerschap AD < 19 weken Exclusie: Ernstige congenitale afwijking van (1 van) de foetussen Overlijden van (1 van) de foetussen Tekenen van vroege TTS Primaire cerclage Partus prematurus <34 weken in anamnese

Uitvoering Behandeling Start bij 16-20 weken Wekelijks intramusculaire injectie 250 mg Proluton of placebo Doorgaan tot 36 weken of tot aan bevalling

Achtergrond Proluton vs placebo 17 alpha hydroxyprogesteron caproaat (17OHPC) 250 mg in 1 ml Intramusculair Geen schadelijke bijwerkingen of langetermijneffecten

Achtergrond Veiligheid Proluton Resseguie 1985 988 cases/1976 controls Maternaal gebruik m.n. 17OHPC, vanaf 1ste trimester Geen significante verschillen in congenitale afwijkingen Katz 1985 1608 cases/1146 controls Maternaal gebruik m.n. medroxyprogesteron, vanaf 1ste trimester Yovich 1988 366 cases/428 controls Maternaal gebruik medroxyprogesteron in 1ste trimester

AMPHIA in 6 stappen Informeren Randomisatie Levering Medicatie Eerste injectie Vervolginjecties Postnataal

AMPHIA in 6 stappen 1. Informeren Patiënte bij eerste polibezoek op de hoogte brengen van bestaan van studie Afspraak laten maken bij voorkeur vóór 16 weken voor counseling Geldt ook voor patiënten op poli fertiliteit!

AMPHIA in 6 stappen 2. Randomisatie Cervixlengte meten Randomisatie via website Stratificatie voor chorioniciteit, pariteit en aantal meerlingen

AMPHIA in 6 stappen 3. Levering medicatie Na randomisatie wordt automatisch e-mail verstuurd naar leverancier (ACE), apotheker en degene die randomiseert Leverancier stuurt het medicatiepakket naar desbetreffende ziekenhuisapotheek Na maximaal 1 week is medicatiepakket in apotheek aanwezig

AMPHIA in 6 stappen 4. Eerste injectie Eerste injectie vindt plaats minimaal 1 week na randomisatie en altijd tussen 16 en 20 weken Instructies geven mbt vervolginjecties

AMPHIA in 6 stappen 5. Vervolginjecties Elke 7 dagen tot 36 weken of bevalling Niet meer dan 10 dagen tussen 2 injecties Injecties op poli, bij huisarts of eventueel zelf Patiënte bewaart zelf medicatie Bij ieder polikliniekbezoek data van vorige injecties noteren Verdere zwangerschapscontroles volgens protocol

AMPHIA in 6 stappen 6. Postnataal Nacontroleafspraak maximaal 6 weken post partum; patiënte neemt overgebleven ampullen uit medicatiepakket mee Gegevens kind worden opgevraagd

Stand tot nu toe

www.studies-obsgyn.nl/amphia Voor vragen: altijd mailen/bellen! Bedankt en succes!

Referenties Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, Dombrowski MP, Sibai B, Moawad AH et al.: Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003, 348: 2379-2385. Katz Z, Lancet M, Skornik J, Chemke J, Mogilner BM, Klinberg M: Teratogenicity of progestogens given during the first trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 1985, 65: 775-780. Resseguie LJ, Hick JF, Bruen JA, Noller KL, O'Fallon WM, Kurland LT: Congenital malformations among offspring exposed in utero to progestins, Olmsted County, Minnesota, 1936-1974. Fertil Steril 1985, 43: 514-519. Yovich JL, Turner SR, Draper R: Medroxyprogesterone acetate therapy in early pregnancy has no apparent fetal effects. Teratology 1988, 38: 135-144.