Universitair Ziekenhuis Gent Lanceerdag Draaiboek ‘neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen’ 20 oktober 2009 ‘Interpretatie van de screeningresultaten en begeleiding na afwijkend screeningresultaat’ Prof. Dr. R. Van Coster Universitair Ziekenhuis Gent Kinderziekenhuis

Elf aangeboren stofwisselingsziekten 1. Fenylketonurie en hyperfenylalaninemie           2. Biotinidase deficiëntie          3. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie          4. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie          5. Isovaleriaanacidemie          6. Propionacidemie          7. Methylmalonacidemie          8. Maple syrup urine disease          9. Glutaaracidemie type I 10. Congenitale hypothyreoïdie          11. Congenitale bijnierschorshyperplasie

ARTS SCREENINGCENTRUM fenylketonurie en hyperfenylalaninemie           biotinidase deficiëntie          medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie          multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie          isovaleriaanacidemie          propionacidemie          methylmalonacidemie          maple syrup urine disease          glutaaracidemie type I congenitale hypothyreoïdie congenitale bijnierschorshyperplasie KINDERARTS MATERNITEIT KINDERARTS MATERNITEIT REFERENTIE CENTRUM METABOLE AANDOENINGEN (CEMA) KINDERARTS KINDERENDOCRINOLOOG

Drie manieren van reageren bij afwijkend resultaat: Via brief contact opnemen met materniteit en vragen het controle kaartje via de post op te sturen Telefonisch contact opnemen met materniteit en vragen dringend het controle kaartje te bezorgen Telefonisch contact opnemen met materniteit en melden dat de pasgeborene dringend dient behandeld te worden

Fenylalanine In hersenen: belangrijk deel van neurotransmitters gesynthetiseerd uitgaand van fenylalanine

Fenylalanine Screeningsresultaat Interpretatie Actie > 2,5 - < 6 mg/dL > 150 - < 360µmol/L Afwijkend Controle bloedkaartje (per post) 6 - 8 mg/dL 360-480 µmol/L Dringende kwantitatieve controle > 8 mg/dL > 480 µmol/L Sterk afwijkend Verwijzing voor verdere diagnostiek en therapie (tefefonisch)

Biotinidase deficiëntie Biotinidase activiteitsresultaten onder de afkapgrens worden als afwijkend beschouwd Afkapgrens: minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie genomen Bij afwijkend resultaat: analyse in eerste instantie herhaald op hetzelfde bloedkaartje Indien tweede resultaat eveneens afwijkend: controle-bloedkaartje gevraagd (via brief of telefonisch) Indien biotinidase activiteit in controle-bloedkaartje eveneens afwijkend: behandelend arts gecontacteerd voor instellen van behandeling (R/ Biotine, goedkope behandeling)

MCAD, MADD, GA, PA, MMA, MSUD en IVA medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCAD)          multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) glutaaracidemie type I (GA) propionacidemie (PA) methylmalonacidemie (MMA)          isovaleriaanacidemie (IVA)          maple syrup urine disease (MSUD)          Tandem MS analyse

MCAD, MADD, GA, PA, MMA, IVA en MSUD

MADD = Glutaaracidurie type II MCAD R/ nuchter zijn vermijden

ETF en ETF dehydrogenase deficientie = Glutaar acidurie type II, MADD Multipele Acyl-dehydro- genasen FADH2 ATP NADH Glutaarzuur dehydrogenase ETF dehydrogenase NAD+ ADP ETF V H+ H+ ATP H+ H+ H+ Succinaat II Matrix Fumaraat II I III III IV IV e- CoQ Intermembranair Cyt c H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+ ADP H+ H+

Glutaaracidurie type I (GA) R/ eiwit arm dieet + AZ mengsel

Propionacidemie (PA) Mitochondriale matrix In urine (organische zuren) R/ eiwit arm dieet + AZ mengsel

Methylmalonacidemie (MMA) Valine Mitochondriale matrix Methylmalonzuur succinyl-CoA Vit B12 R/ eiwit arm dieet + AZ mengsel

Isovaleriaanaciduria (IVA) Leucine Isovaleric CoA Mitochondriale matrix Isovaleric CoA dehydrogenase R/ eiwit arm dieet + AZ mengsel

Maple sirup urine disease (MSUD) Valine Leucine Isoleucine Mitochondriale matrix Branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase R/ eiwit arm dieet + AZ mengsel

MCAD, MADD, GA, PA, MMA, IVA en MSUD Tandem MS resultaten boven afkapgrens als afwijkend beschouwd Op basis van graad van afwijking en mogelijk aanwezigheid van patroon bij MCAD (C8-, C6- en C10:1- carnitine) MADD (C8- en C10-carnitine; met secundair C4, C5-, C14- en C14:1-carnitine) Indien afwijking uitgesproken: aandoening waarschijnlijk dient gestart te worden met verdere diagnostiek Indien afwijking mild: vragen van nieuw bloedkaartje Afwijkende resultaten van acylcarnitines en/of aminozuren worden doorgegeven met vraag voor controle bloedkaartje, al dan niet aangevuld met - urinestaal voor verdere diagnostiek (organische acidemieën PA, MMA, IVA, GA) - plasmastaal voor verdere diagnostiek (aminozurenanalyse voor MSUD) Indien MCAD acylcarnitine profiel: naast analyse van organische zuren in urine ook moleculair genetisch onderzoek

Gemeten component(en) Aandoening Gemeten component(en) MCAD C8-, C6-, C10:1-, C10-carnitine MADD C8- en C10-carnitine; met secundair C4, C5-, C14- en C14:1-carnitine IVA C5-carnitine (isovalerylcarnitine) PA C3-carnitine (propionylcarnitine) MMA C3-carnitine MSUD leucine – isoleucine; valine GA C5DC-carnitine (glutarylcarnitine)  

TSH

TSH Screeningsresultaat Interpretatie Actie ≥ 15 - < 25 mU/L Afwijkend/dubieus Controle bloedkaartje ≥ 25 - < 50 mU/L Afwijkend Dringend controle bloedkaartje ≥ 50 - ≤ 100 mU/L Zeer afwijkend Dringend controle bloedkaartje en schildkliertesten op serum > 100 mU/L 99% zekerheid van CHT Dringend behandelen en diagnostiek CHT

17-OH-PROGESTERON Screeningsresultaat Interpretatie Actie ≤25 - ≤75 nmol/L Afwijkend Controle bloedkaartje > 75 nmol/L Sterk afwijkend Dringende controle bloedkaartje De behandeling van congenitale bijnierhyperplasie gebeurt bij voorkeur in een centrum voor kinderendocrinologie.

17-OH-PROGESTERON Voor prematuren: “Dit resultaat kan vals positief zijn als gevolg van immaturiteit van de bijnieren” Een controlestaal is, in overleg met de neonatoloog, gewenst: bij een zwangerschapsduur >33 weken: 7-9 dagen na eerste bloedafname bij een zwangerschapsduur <33 weken: 14-16 dagen na eerste bloedafname

Resultaatmededeling Alleen afwijkende screeningsresultaten worden meegedeeld Ze worden doorgegeven hetzij aan kinderarts, hetzij aan materniteit

Opvolging van positief opgespoorden (positief opsporingsresultaat werd meegedeeld) Aan behandelende arts wordt bevestiging van resultaat gevraagd en worden verdere diagnostische onderzoeken aanbevolen Wordt gevraagd bevestiging van diagnose en ingestelde behandeling schriftelijk mee te delen aan opsporingsverantwoordelijke Indien na een week geen mededeling van diagnostische bevestiging of ingestelde therapie, neemt arts screeningcentrum opnieuw telefonisch contact op met behandelende arts Alleen indien geen behandelende arts werd meegedeeld, worden ouders rechtstreeks door opsporingscentrum verwittigd Ouders worden verwezen naar gespecialiseerd centrum en/of resultaat wordt doorgestuurd naar door hen opgegeven behandelend arts

Mede in naam van neonatale screeningcentra in Vlaanderen en van screeningcentrum in Gent (Dr. Birgit Wuyts)