Een erfelijke aandoening Fragiele-X-syndroom Een erfelijke aandoening

Het fragiele-X-syndroom is, een erfelijke aandoening, die gepaard gaat met een verstandelijke handicap, op autisme gelijkend gedrag en dikwijls bepaalde uiterlijke kenmerken.

Oorzaak Het syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen (FMR1) dat zich bevindt op het X-chromosoom. Ongeveer 1 op de 6000 mannen en 1 op de 8000 vrouwen heeft dit syndroom; dat zijn in Nederland ongeveer 2300 mensen; jaarlijks worden 20 jongetjes en 15 meisjes geboren met het ‘’Fragiele-X-Syndroom’’. Daarmee is het, op het syndroom van Down na, de meest voorkomende genetische oorzaak van mentale retardatie.

Geschiedenis en Naam In 1943 beschreven Martin en Bell een familie met een geslachtsgebonden (dat wil zeggen dat de aandoening vooral jongens treft) overervende vorm van mentale retardatie. Later kon worden aangetoond, dat deze familie aan het Fragiele-X-syndroom leed. In 1969 werd ontdekt, dat dit syndroom gepaard ging met een eigenaardigheid van het X-chromosoom.

Wanneer cellen (bijvoorbeeld uit bloed of huid) van patiënten met het Fragiele-X-Syndroom worden gekweekt op een voedingsbodem met weinig foliumzuur, treedt in het X-chromosoom van een deel van de gekweekte cellen een breuk op aan het einde van de lange arm. Hier bevindt zich dus een “fragile site” een kwetsbare plek, waaraan het syndroom zijn naam ontleent. In 1991 ontdekte men tenslotte het FMR1gen dat zich op die plek bevindt en de afwijking die het syndroom veroorzaakt.

Oorzaak Het Fragiele-X-Syndroom wordt veroorzaakt door een verandering, mutatie in het FMR1 gen, dat zich bevindt op het X-chromosoom op band q 27.3, dat is bijna aan het eind van de lange arm. Het DNA van dit gen codeert voor een deel van het FMRP eiwit, dat een belangrijke rol speelt in de hersenen. DNA geeft die code aan door middel van de volgorde van vier chemische stoffen, A,G,C en T, die als letters in een alfabet fungeren. Reeksen van drie letters coderen telkens voor één bepaald aminozuur, één van de bouwstenen van een eiwit, dat dus opgebouwd wordt volgens de code van het DNA.

Bij het Fragiele-X-Syndroom is er een verandering (mutatie ontstaan in het DNA van het FMR1 gen; de “letter”CGG heeft zich eindeloos gekopieerd en komt meer dan 230 keer achter elkaar voor (meer dan 230 “repeats”). Hierdoor kan het gen niet meer functioneren en treedt de stoornis op. Het normale gen bevat tussen de 6 en de 55 “CGG –repeats". Wanneer er tussen de 50 en de 200 “CGG-repeats” zijn (een "premutatie"), kan het gen nog functioneren, maar het aantal repeats bij de vorming van de eicel toeneemt, wordt de mutatie doorgegeven en treedt het syndroom in de volgende generatie op.

Wanneer het FMR1-gen niet functioneert, zal er een tekort ontstaan ontstaan aan het FMR1-protein, het eiwit waarvoor het codeert. Het ontbreken van dit eiwit lijkt er toe te leiden dat zenuwcellen te sterk reageren op bepaalde transmitters, met name glutamaat. Hiermee zal samenhangen dat de dendritisiche uitlopers bij het Fragiele-X-Syndroom afwijkend zijn.

Erfelijkheid X-gebonden overervende aandoening Vrouwen hebben in iedere cel twee X chromosomen, mannen slechts één (en een Y-chromosoom). Bij vrouwen wordt in de meeste cellen één van de twee X-chromosomen inactief gemaakt (lyonisatie). Daardoor is in de helft van de cellen een “gezond”X-chromosoom actief.

Vrouwen met Fragiele X hebben dus in de regel een veel minder ernstige handicap dan mannen en kunnen vaak een gezonde draagster zijn. Mannen kunnen het beschadigde X-chromosoom alleen van hun moeder erven (van hun vader erven zij het Y-chromosoom). Het patroon van gezonde draagsters, die aangedane zonen krijgen, heet “geslachtsgebonden” of “X-gebonden” overerving.

Het schema uit de illustratie hiernaast gaat echter niet geheel op, omdat veel draagsters van Fragiele-X wel gehandicapt zijn.

Een premutatie gaat niet gepaard met een verstandelijke beperking en kan generaties lang in een familie aanwezig zijn, zonder over te gaan in een mutatie. De overgang naar een mutatie van meer dan 230 repeats treedt alleen op bij doorgifte door een vrouw, die dan dus zelf in het geheel geen verschijnselen heeft.

Verschijnselen Kenmerkende gelaatstrekken van het syndroom: lang gelaat, grote, vaak afstaande oren Afwijkingen in het gezicht (relatief lang gezicht, grote oren, geprononceerde kin). Macro-orchidie (te grote testes) Lichte tot zeer ernstige verstandelijke handicap; (bij vrouwen meestal licht, bij mannen meestal ernstig). Schuw gedrag, vermijden van oogcontact; dit wordt wel autistiform genoemd.

Fladderen met de handen bij opwinding of stress; Taal- en spraakafwijkingen; bijvoorbeeld snel praten, vaak herhalen van de ‘’eigen’’ woorden, soms onsamenhangend praten.[6] Overstrekbaarheid van ledematen; lage spierspanning. ADHD—achtigi gedrag komt bij jongetjes met Fragiele-X vaak voor; Bij vrouwen komen soms depressies voor.

Diagnose De diagnose Fragiele-X-Syndroom wordt vermoed bij mensen met een verstandelijke handicap en de typische kenmerken. Maar ook, wanneer de typische kenmerken ontbreken, zal bij mannen of jongens met een verstandelijke handicap, waarvan de oorzaak niet bekend is, al snel onderzoek worden ingezet naar Fragiele X. In het DNA van de lymfocyten uit een buisje bloed wordt gekeken naar de verlenging van het gen die optreedt wanner het aantal repeats is toegenomen. Zo kan worden vastgesteld of de mutatie aanwezig is. Dit onderzoek kan ook plaatsvinden in vruchtwater of placentavlokken.