Inleiding Observationeel Onderzoek Rob Zuiker, MD MBA Clinical Research Physician Eli Lilly Nederland bv

Agenda inleiding observationeel onderzoek Terminologie Status observationeel onderzoek Ontwerp observationeel onderzoek Rol van marketing en sales Voorbeelden Observationeel vs Seeding

Terminologie Fase 4 studies: Omvatten alle studies na registratie: observationele studies, RCT, etc Observationele studies: “In research about diseases or treatments, this refers to a study in which nature is allowed to take its course… without the intervention of the investigator (www.jr2.ox.ac.uk/bandolier) Het niet interventioneel verzamelen van wetenschappelijk relevante informatie met als doel een publicatie. (Lilly) Prospectief of retrospectief

Terminologie Soorten observationeel onderzoek: Cohort onderzoek Cross- sectionele studies Case Control studies Synoniemen voor observationeel onderzoek: PMS: post marketing surveillance Ervaringsonderzoek Patient Registries Fase 4 onderzoek Naturalistische studies Seeding trial Niet WMO-plichtig onderzoek Commercialisatie studies Non-interventie trials PAS: post authorisation study

Terminologie Case-Control Studie Retrospectieve longitudinale follow-up Individuen worden geclassificeerd al naargelang ze: Cases – zij met een gegeven afwijking b.v. longkanker Controls – zij zonder de gegeven afwijking b.v. geselecteerd uit de algehele populatie, of andere patiënten die hulp zoeken met een niet intervererende aandoening. Vergelijking mate van blootstelling aan te onderzoeken factor (b.v. roken) in beide groepen                        Uitgangspunt: Patiënten met Ziekte Versus Versus

Terminologie Cohort Studie Retrospectieve of prospectieve follow-up van een cohort (longitudinaal) Individuen worden geclassificeerd al naargelang ze: blootgesteld aan de te onderzoeken factor (b.v. asbest, roken, cholesterol spiegel) niet blootgesteld Vergelijking in uitkomst (b.v. incidentie van mesothelioom of mortaliteit) tussen hen die wel of niet zijn blootgesteld Uitgangspunt: Blootgestelde personen versus

Terminologie Cross-Sectionele (prevalentie) Studie Blootstelling en ziekte status (b.v. in de algehele bevolking) worden gemeten op een vastgesteld tijdstip over een korte tijd (momentopname) Vergelijking in uitkomst tussen hen die wel en hen die niet zijn blootgesteld aan een te onderzoeken factor                                       

Status 1 observationeel onderzoek vs RCT Level of Evidence1 Systematic reviews of multiple RCTs Level 1 Individual RCTs Level 2 Non-randomised trials such as observational studies Level 3 Non-experimental studies Level 4 Expert opinions Level 5 Systemische reviews van RCTs worden gezien als het “hoogste niveau” in evidence based medicine 1. www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/band/b6-5.html

Status 2 observationeel onderzoek vs RCT Gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT) Patiënt bezoekt arts Geschikt voor een onderzoek? Patiënt wordt geïncludeerd Behandeling volgens randomisatie Prospectief observationeel onderzoek Patiënt bezoekt arts Arts bepaalt behandeling Patiënt geschikt voor studie? Patiënt wordt geïncludeerd

Gerandomiseerd klinische onderzoek Inclusie Exclusie criteria Informed consent

Observationeel onderzoek Eenvoudige / geen in- exclusie criteria Instemming deelname observatie

Status 3 observationeel onderzoek vs RCT Gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT) Controle groep kan placebo krijgen Randomisatie vermindert bias Discontinuatie bij stoppen Strikte in- en exclusie criteria Homogene populatie Strikt protocol met interventie Prospectief observationeel onderzoek Patiënten krijgen de optimale behandeling Arts & patiënt bepalen behandeling Vragen waarom patiënten stoppen en patiënt blijven volgen Deelname obv ziekte definitie en of behandeling Populatie is afspiegeling dagelijkse praktijk Geen (beperkte) interventie

Status 4 observationeel onderzoek vs RCT Gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT) Experimentele omstandigheden Klinische objectiveerbare eindpunten Aantonen van effectiviteit “kan het werken” Hoeksteen geneesmiddelen ontwikkeling Prospectief observationeel onderzoek Dagelijkse praktijk Eindpunten relevant voor patiënt & arts Aantonen van werkzaamheid “werkt het” “closing the evidence gap” Eli Lilly EU: Tot nu toe 40.000 patiënten & 5.000 sites betrokken bij observationeel onderzoek Momenteel 8 pan-Europese studies

Status 5 observationeel onderzoek 3 Prospectief cohort ontwerp Sterkte Krachtig bij bepalen van incidentie  descriptief Kan ook krachtig zijn bij zoeken oorzaak - gevolg relatie  analytisch Zwakte Ruimte voor bias Confounding factors Vaak grote groepen nodig Heterogeniteit van de groep Minder geschikt voor zeldzame ziekten

Ontwerp 1 observationeel onderzoek Primair doel: beantwoorden wetenschappelijke vraag. Wetenschappelijk protocol Primair objectief bepaalt de steekproef omvang Heldere uiteenzetting procedure data collectie Statistisch plan voorafgaande aan de studie Publicatie “Where observations are concerned, chance favours only the prepared mind.” Louis Pasteur (1822-1895)

Ontwerp 2 observationeel onderzoek Geen interventie. Alleen handelingen die onderdeel uitmaken van de dagelijkse gang van zaken in de kliniek Geen randomisatie Geen placebo arm Beperkt aantal vragenlijsten Geen source document verification (Lilly) Officieel geen Informed Consent nodig “Learn to inure yourself to drudgery in science. Learn compare, collect the facts.” Ivan Pavlov (1849-1936)

Ontwerp 3 observationeel onderzoek Normaal voorschrijfgedrag wordt niet beïnvloed; Voorschrijfgedrag wordt door de behandelaar bepaald en is onafhankelijk van het onderzoek / studie design Geen blood banking Geen observationeel onderzoek bij marktintroductie nieuw compound. (> 6 mnd. aanvaardbaar?) Geen verstrekking van geneesmiddelen Geen product branding in materialen Vergoeding arts naar tijdsinvestering

Stelling Het imago van de farmaceutische industrie is niet gediend bij het uitvoeren van observationeel onderzoek naar slechts één geneesmiddel

Rol marketing & sales bij Lilly bij observationeel onderzoek Wel Aandragen potentiële sites (medisch blijft eindverantwoordelijk!) Bezorgen van studie documenten Studie gerelateerde vragen verwijzen naar onderzoeksarts Niet Contract onderhandelingen Betalingen Enrolment stimuleren Wetenschappelijke discussies omtrent de studie

Voorbeelden Lilly observationeel onderzoek Finder Factors INfluencing Depression Endpoints Research 2850 patiënten in 12 landen, 6 maanden follow up Studie naar de kwaliteit van leven bij depressieve patiënten De invloed van preëxistente factoren en de behandelkeuze op patiënten uitkomsten wordt Onderzocht. PURE Prospective Urinary REsearch 9636 patiënten in 14 landen , 6 maanden follow up Studie die de invloed van stress en urge incontinentie op de kwaliteit van leven bestudeerd en beschrijft welke kosten behandeling met zich meebrengt. Alle behandelpatronen worden beschreven.

Observationeel onderzoek vs Seeding trails Seeding trials = onderzoek wordt gebruikt om ongewenst voorschrijfgedrag te beïnvloeden Sample size, altijd lastig Physician Experience Programs (PEP) Enkele doosjes medicijnen worden afgegeven Arts beantwoord eenvoudige vragen al of niet tegen vergoeding Geen duidelijke vraagstelling Geen duidelijke methodologie  in strijd art 16 CGR Geen terugkoppeling gegevens Niet betrouwbaar

Eerste jurisprudentie niet-WMO plichtig onderzoek

Observationeel onderzoek brug tussen wetenschap en praktijk Closing the gap

Stelling Door observationeel onderzoek beschikken we over beter inzicht in de farmacotherapie

“A few observations and much reasoning lead to error; Many observations and a little reasoning lead to truth.” Alexis Carrel (chirurg, socialist, Nobelprijswinnaar, 1873-1944)

Einde