Hepatitis B: unfinished business Hepatitis B: onvoltooide zaken Federa 2010 Hepatitis B: unfinished business Hepatitis B: onvoltooide zaken - kennis naar de praktijk - nieuwe kennis S.W.Schalm, Em. Hoogleraar Leverziekten Erasmus MC, Rotterdam

Het F-woord Europa: 1992: Nederlands voorstel tot Federa werd weggestemd; het F-woord werd verbannen Europa 2010: het F-woord komt terug, maar schade is al aanzienlijk Nederland 1959: Federa gesticht Nederland 2010: Federa leeft, schade nu beperkt Gemser spot: ‘t kan beter; Historie: ‘t kan verkeren

Koepel van 35 wetenschappelijke verenigingen Belangrijkste doelen en taken Uw voorzitter Uw prijswinnaar Zelfregulering ivm patiënt-veiligheid: ‘Samenscholen voor regelneming’ Belang leden behartigen: Infrastructuur voor medisch wetenschappelijk onderzoek Aandacht voor carrièreperspectief Wetgeving pro-actief volgen Wetgeving voorkomen Multidisciplinaire kennisuitwisseling METC’s in gareel houden Onderzoekers in gareel houden Federaprijs voor grote verdiensten Financiering onderzoek / onderzoekers behartigen 3

Harold Varmus Dr Who ? Replicatie cyclus van retrovirussen, met name hepatitis B virus Nobelprijs 1989: genetische basis van kanker directeur NIH (National Institutes of Health) 1993-99 auteur van boek: The Art and Politics of Science Strategie voor keuze van researchproject: - kies niet wat je graag wil bereiken - kies wat je waarschijnlijk kan bereiken

Hepatitis B: onvoltooide zaken in 4 bedrijven kennis naar de praktijk nieuwe kennis Wat wij kunnen bereiken, maar willen is onzeker * Wat wij willen bereiken, maar kunnen is onzeker * Universele vaccinatie Screening en behandeling van chronische hepatitis B Korte combinatietherapie 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie * Vrij naar Harold Varmus

Universele vaccinatie Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl: Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke gezondheidswinst tegen relatief lage kosten Waar praten wij dan over – www.gezondheidsraad.nl: Basisprogramma: universele vaccinatie baby’s - effectief, eenvoudig zonder risico’s, en goedkoop Optimaal programma: basisprogramma baby’s + adolescenten programma - sneller effectief, maar complex in uitvoering, met acceptatierisico, en duur

Aanpassen vaccinatieschema Rijksvaccinatieprogramma Universele vaccinatie Aanpassen vaccinatieschema Rijksvaccinatieprogramma Fase 1 Injectie 1 Huidige situatie Universele HBV vaccinatie 0 mnd HepB (moeder HBsAg+) HepB (moeder HBsAg+) 2 mnd DKTP-Hib-HepB (moeder HBsAg+ of allochtoon, kind Down syndroom) DKTP-Hib (moeder autochtoon) DKTP-Hib-HepB 3 mnd idem maand 2 idem maand 2 4 mnd idem maand 2 idem maand 2 11 mnd idem maand 2 idem maand 2 14 mnd BMR (bof, mazelen, rode hond) BMR

Universele vaccinatie Gezondheidswinst: ziektepreventie - bijwerkingen Ziektepreventie Huidige situatie continueren Universele HBV vaccinatie Incidentie nieuwe HBV gevallen - 44% - 90% Te voorkomen HBV sterfgevallen - 3200 - 4700 Bijwerkingen Medisch - nihil Maatschappelijk Discriminatie autochtone moeders Kritiek op rijksvaccinatieprogram

Universele HBV vaccinatie Universele vaccinatie Kosten Huidige situatie continueren Universele HBV vaccinatie Kosten / QALY * - 2600 € * - 3100 € * Extra kosten - vaccin - 6 miljoen / jr ^ - personeel - nihil - communicatie - gering * In NL norm < 20,000 € / QALY ^ 170,000 x 3 x 6 €. bulk aankoop maakt korting mogelijk

Hepatitis B: onvoltooide zaken universele vaccinatie Gezondheidsraad maart 2009 – www.kiesBeter.nl: Alle baby’s vaccineren tegen hepatitis B: aanzienlijke gezondheidswinst tegen relatief lage kosten Waarom doen wij het niet ? – www.minvws.nl: Beslissing invoering hepatitis B vaccinatie is uitgesteld totdat evaluatie vaccinatie HPV beschikbaar is Vaccinatie HPV = adolescentenprogramma voor meisjes - complex in uitvoering, met duidelijk acceptatierisico, en duur Oplossing voor hepatitis B vaccinatie: stappenplan stap 1: basisprogramma baby’s invoeren per 2011 stap 2: adolescenten programma als pro / contra balans positief is

Hepatitis B: onvoltooide zaken in 4 bedrijven kennis naar de praktijk nieuwe kennis Wat wij kunnen bereiken, maar willen is onzeker * Wat wij willen bereiken, maar kunnen is onzeker * Universele vaccinatie Screening en behandeling van chronische hepatitis B Korte combinatietherapie 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie * Vrij naar Harold Varmus

Hepatitis B: onvoltooide zaken Screening en behandeling chronische hepatitis B NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009: Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke gezondheidswinst Waar praten wij dan over ? – www.iom.edu/viralhepatitis: Kennis en bewustzijn van chronische virale hepatitis als gezondheidsprobleem bij zorgverleners, GGD’s, en publiek Surveillance – overzicht adequate gegevens ziektelast Virale hepatitis centra – identificatie van chronisch geïnfecteerden, beoordeling, en zonodig behandeling.

Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV in NL Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst

registratie in categorie infectieuze ziekten Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland registratie in categorie infectieuze ziekten * Centraal Bureau Statistiek, statline.cbs.nl/ Statweb/doodsoorzaken-korte lijst

Mortaliteit van HBV-HCV : 2 extra categorieën in West Europa is 51% van Cirrose mortaliteit het gevolg van CVH (13 % HBV, 38 % HCV) in West Europa is 62% van HCC mortaliteit het gevolg van CVH (18 % HBV, 44%HCV) Perz et al, J.Hepatol 2006

Mortaliteit van HBV-HCV vs HIV-AIDS in Nederland registratie totale virale hepatitis met inbegrip van cirrose en hepatocellulair carcinoom Toy & Schalm, manuscript in bewerking

Is virus hepatitis een probleem in NL? mortaliteit in Nederland Waarschijnlijk stierven in 2000-2006 jaarlijks gemiddeld 600 personen aan chronische virale hepatitis. Sterfte van acute hepatitis is praktisch nihil; chronische virale hepatitis veroorzaakt de dood vooral via cirrose en hepatocellulair carcinoom. Het probleem is dat - in tegenstelling tot HIV-AIDS - er geen effect van beschikbare effectieve (antivirale) therapie wordt gezien. Oorzaak: waarschijnlijk is het merendeel van personen met CVH niet opgespoord en wordt niet behandeld.

Medische Oncologie & Hepatitis B sterfte Wie lopen groot risico? chemotherapie (intensief) bij kanker: lymfoom, borst, etc. chronische hepatitis B (HBsAg pos) Incidentie reactivatie (HBVDNA >10x + ALAT verhoging) standaard behandeling: 48 % preventief Lamivudine: 3 % Incidentie HBV gerelateerd leverfalen - dood standaard behandeling : 8 – 12 % preventief Lamivudine groep: 0 – 2 % Loomba R et al. Systemic review Preventive lamivudine and hepatitis B reactivation during chemotherapy Ann Int Med 2008; 148:519-528

Hoe vaak komt hepatitis voor in Nederland? Hepatitis B Hepatitis C Chronische hepatitis Prevalentie 1e generatie migranten 3,8% overige Nederlanders 0,2% aandeel 1e generatie migranten 65% Chronische hepatitis Prevalentie 1e generatie migranten 2,2% overige Nederlanders 0,1% aandeel 1e generatie migranten 56% Aangiftegegevens http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z

Screening en behandeling chronische hepatitis B Virus hepatitis centra Identificatie chronisch geïnfecteerden: Opportunistische screening – Ziekenhuizen: afdeling hemato-oncologie / verloskunde Huisartsen: patiënten met abnormale levertest Risicogroepen screening – GGD’s Beoordeling gezondheidswinst behandeling en zo ja, motivatie tot behandeling Behandeling Protocol gericht op voltooien behandeling in > 95% Databank met behandelcohort gegevens

Hepatitis B: onvoltooide zaken Screening en behandeling chronische hepatitis B NIH richtlijn chronische hepatitis B januari 2009: Alle patiënten met chronische hepatitis B en cirrose of chemotherapie of zwangerschap behandelen: aanzienlijke gezondheidswinst Wat moeten wij gaan doen? – www.iom.edu/viralhepatitis: Een nationale plan voor preventie en controle van hepatitis B en C: 1 programma met deelprojecten Virale hepatitis centra Surveillance

Plans are nothing, planning is everything * Meer donker = Meer zeker 2 Programma coördinators: RIVM-CIb (Centrum voor Infectieziekten bestrijding) NHC (Nationaal Hepatitis Centrum) 2 Projectleiders voor elk onderdeel 2 Hepatitis ambassadeurs voor elke regio / organisatie: provincie,hemato-oncologie, etc Budget voor 2011-2015 * Dwight D Eisenhower

Hepatitis B: onvoltooide zaken in 4 bedrijven kennis naar de praktijk nieuwe kennis Wat wij kunnen bereiken, maar willen is onzeker * Wat wij willen bereiken, maar kunnen is onzeker * Universele vaccinatie Screening en behandeling van chronische hepatitis B Korte combinatietherapie 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie * Vrij naar Harold Varmus

Chronische Hepatitis B: ziekte fasen chronische hepatitis B Immuun Immuun Immuun Immuun tolerantie klaring controle (partieel) controle (volledig) HBeAg seroconversie HBeAg + HBeAg – < > < > HBV-DNA <105 cp/ml <10 cp/ml Niet detecteerbaar 109–1010 cp/ml 107–108 cp/ml ALT This slide depicts the different phases of chronic HBV infection Not all patients go through all phases During the Immune tolerant phase patients are HBeAg+, HBV DNA level is high but ALT is normal The Immune clearance phase is characterized by elevated ALT In some patients this is followed by spon HBeAg seroconversion and Patients enter into inactive carrier state with normal ALT and very low HBV DNA In other patients, the immune clearance phase is protracted with recurrent hepatitis flares leading to severe hepatitis and cirrhosis Not all patients who enter the inactive carrier state stay that way Some develop reactivation of HBV replication but remain HBeAg- Many of these patients have precore or core promoter HBV variants that prevent or decrease HBeAg production These patients have e-CHB HBsAg + HBsAg - < > < > HBsAg seroconversie HBeAg + chronische hepatitis B Inactieve HBsAg drager ‘Genezen’ chronische hepatitis B

Hepatitis B: onvoltooide zaken therapie met Interferon Behandeling HBeAg seroconversie HBsAg seroconversie Geen (Natuurlijk beloop) 7 % / jaar 1 % / jaar 5 % / jaar 27 % Interferon (6 maanden)

Therapie met Interferon Antiviraal IFN type I Antiproliferatief Immuno stimulatie

Therapie met Interferon werkingsmechanisme in chronische hepatitis B Interferon immunologisch antiviraal

Hepatitis B: onvoltooide zaken combinatietherapie met interferon Anti-virus trials HBV serologie Acute virus infecties ??? HBV infecties : response: ~30 % HCV : response: ~30 % HCV serologie + RBV: 60 % 1957 - ONTDEKKING + C-STAT: 90 % IFN productie Industrieel - Commercieel Preindustrial IFNs 100 % zuiver Eerste genklonering 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Interferon, immunostimulatie en virusverdediging Infectie Immuniteit Aangeboren Verworven Virus IFN-/ IFN- vermenigvuldiging IFN Antagonisten IFN- Hypothese: virussuppressie herstelt immuuneffect IFN Intracellulaire Antivirale Eiwitten + Activatie van NK, DC Intrinsic I-- pre-existing, always; not well defined, viral factors,APOBEC 3G--vif Innate I--induced, gain time Adaptie I --- eradication, control- long lasting Immunity Q: how important- underestimated: K.O. / hu genetic defects/ virus teach viral antagonists T cellen B cellen Macrophagen aangepast van Haller O., Freiburg

Combinatietherapie Interferon & hepatitis B virus blokker sterke virusdaling, geen herstel immuniteit 3 4 5 6 7 8 9 16 24 32 40 PEG-IFN (n = 136) x log HBV DNA (geq/ml) PEG-IFN – lamivudine (n = 130) Treatment 4 48 56 64 72 80 Week Janssen H., Erasmus MC Rotterdam

Hepatitis B Cyclus in Levercellen aangrijpingspunt huidige ‘antivirals’ DNA - synthese Infectieus HBV virion Infectieus HBV virion partieel double-stranded DNA DNA pol HBsAg manteleiwit (-)-DNA RT ingekapseld pregenomisch mRNA celkern cytoplasma A(n) mRNA cccDNA Huidige antivirals hebben nauwelijks effect op virus RNA en eiwitsynthese

Hepatitis B: onvoltooide zaken Korte combinatietherapie Farmaceutische industrie: korte combinatietherapie hepatitis B geen onderwerp van studie Universiteiten: korte combinatietherapie heeft geen ‘urgency’ zoals bij HIV, is niet ‘sexy’ zoals ‘Mexicaanse griep’: er is nauwelijks uitzicht op high-impact publicaties Wat moeten wij gaan doen? – www.?????.?? Oplossing voor korte combinatietherapie: stap 1: Theoretische geneeskunde = ‘minimal budget’ research in webomgeving (hypotheses genereren, verwerpen, 1 overhouden, verder uitbouwen, toetsen bij ‘peers’) stap 2: Experimentele geneeskunde: pilot experimenten, clinical trials

Chronische hepatitis B: korte combinatietherapie Infectie Immuniteit Aangeboren Verworven Exogeen peginterferon stimuleert genexpressie Virus IFN-/ IFN- vermenigvuldiging IFN Antagonisten: IFN- Intrinsic I-- pre-existing, always; not well defined, viral factors,APOBEC 3G--vif Innate I--induced, gain time Adaptie I --- eradication, control- long lasting Immunity Q: how important- underestimated: K.O. / hu genetic defects/ virus teach viral antagonists HBV tolerantie breker Intracellulaire Antivirale Eiwitten + Activatie van NK, DC viruseiwitten viruseiwitsuppressie verlaagt effect IFN antagonisten T cellen B cellen Macrophagen aangepast van Haller O., Freiburg

Hepatitis B: onvoltooide zaken in 4 bedrijven kennis naar de praktijk nieuwe kennis Wat wij kunnen bereiken, maar willen is onzeker * Wat wij willen bereiken, maar kunnen is onzeker * Universele vaccinatie Screening en behandeling van chronische hepatitis B Korte combinatietherapie 10-jaarsrisico op ernstige ziekte of sterfte, zonder therapie en met therapie * Vrij naar Harold Varmus

Hepatitis B: onvoltooide zaken Individuele 10-jaar risico bepaling Bedoeld wordt: 10-jaars risico op ernstige complicatie of sterfte aan chronische hepatitis B Zonder antivirale therapie Met antivirale therapie Patient 1 4 % 3 % Patient 2 14 % 6 % Bestaat niet.

Nobelprijs 1953: literatuur Winston Churchill Mr Hepatitis B ? Ontdekking van virus als oorzaak acute hepatitis: gevolg van 2e wereldoorlog premier van Engeland, 2x Nobelprijs 1953: literatuur Uitspraak na het winnen van de slag bij El-Amein: - this is not the end - it is not even the beginning of the end - it may be the end of the beginning Kennis in de praktijk Universele hepatitis vaccinatie in NL Screening en antivirale therapie Nieuwe kennis Combinatietherapie hepatitis B Individuele 10-jaars risicobepaling