Bart van Besien 17 december 2008 Campus MZP Chronische diarree Bart van Besien 17 december 2008 Campus MZP

DIARREE FYSIOLOGIE en PATHOPHYSIO Overzicht OORZAKEN DIAGNOSE middelen ALGORITME ~ presentatievorm diarree BEHANDELING Enkele SPECIFIEKE ZIEKTEBEELDEN

Nl frequentie tss 3x/d en 3x/wk Nl volume Westers dieet ♂ 250 g/d WAT IS NORMAAL Nl frequentie tss 3x/d en 3x/wk Nl volume Westers dieet ♂ 250 g/d ♀ 200 g/d > 250 g/d = pathologisch

DEFINITIE v. DIARREE Frekwentie : > 3 / 24 u Consistentie Duur: > 2 à 4 wk = chronisch Gewicht : > 300 gr/d PS: volume meest objectieve parameter cfr IBS

9 l prox. jejunum FYSIOLOGIE 8 l dundarm 1 l caecum Vaste faeces 7 l speeksel, maag 2 l voeding pancreas, lever 9 l prox. jejunum 8 l dundarm Hoog volume diarree 1 l caecum Laag volume diarree Vaste faeces

verminderde absorptie PATHOFYSIOLOGIE Oorzaken verminderde absorptie verhoogde motiliteit verhoogde secretie of een combinatie bv beschadiging van absorberende cellen kan secundair leiden tot secretie van water en electrolieten Stopt igv nuchter Stopt niet !

OORZAKEN

Meest frekwente oorzaken prikkelbaar darmsyndroom Inflammatoir darmlijden infecties chronische of recidiverende koolhydratenmalabsorptie coeliakie Medicaties

Andere oorzaken andere voedingsmiddelen (alcohol, koffie?) Pancreaslijden (chron. pancreatitis, pancreasca) vroegere heelkunde (maag, CCE, darmresecties) endocriene oorzaken (hyperthyroidie, diabetes, …) ischemische colitis colontumoren fecale incontinentie

Minder frequente OORZAKEN Laxativa gebruik chronische intestinale ischemie radiatie enteritis hormoonproducerende tumoren (gastrinoom, vipoom, carcinoied, medullair SK ca, feochromoyctoom) infiltratieve aandoeningen: amyloidose systeemziekten (sclerodermie) ongekende infecties? voedselallergie? ...

DIAGNOSE

Doel van diagnostische evaluatie Een maximaal aantal positieve diagnoses stellen met een minimum aan invasieve of dure onderzoeken Geruststelling is vaak hoofddoel ~ IBS Uitsluiten ernstige en/of behandelbare aandoeningen maligniteit inflammatoir darmlijden, coeliakie, Probleem: relatief veel banale oorzaken diarree. Je kunt niet iedereen “grondig” onderzoeken.

Beschikbare diagnostische hulpmiddelen Anamnese! Klinisch onderzoek Laboratorium-onderzoek Stoelgangonderzoek Endoscopie/ biopsie (CT-scan) (RX dunne darm) zelden in eerste lijn (Functie-onderzoeken (o.m. ademtesten))

Algoritme Diagnose Echte of valse ~ anamnese, KO Δ~vooraf screenen ~ anam, KO, lab, faeces ------------------ Bloederige diarree ~ endosc, copro Steatorree ~ RX, functietesten Waterige diarree ~ endosc, functietesten

1.ANAMNESE(1) De diarree zelf wat verstaat patient onder diarree ? frequente stoelgang? losse stoelgang? veel stoelgang? Incontinentie steeds navragen !!! Karakteristieken van stoelgang: hoeveelheid (“large stool” vs “small stool” bloedbijmenging ? Vettig ( drijvend) ? Waterig ? Hoelang lang geleden of recent? Plots of geleidelijk?) Patroon : intermittent of continu, nachtelijk ?

1.ANAMNESE(2) Geassocieerde klachten pijn (inflamm. darmlijden, spastisch colon) gewichtsverlies koorts gewrichtsklachten andere symptomen (SK, diabetes, flushing,…)

Risiofactoren infectie 1.ANAMNESE (3) Med VG ~ diarree operaties (maag, bariatrisch, darm, CCE) oncologie (RT abd, CT..) Metabole Ziekte (DM, T3) ~~ Systeemziekte (slerodermie) Risiofactoren infectie recente AB inname/ ZH opname (Clostr~AB ) recente reis, (contact met besmet water) HIV, immuundepressie

1.ANAMNESE (4) Medicatie Laxativa (abusus, factitious) Mg ++ NSAI Metformin Colchicine Chemo Etc….

Voedingsmiddelen overdreven gebruik van koffie (?)/cola, 1.ANAMNESE (5) Voedingsmiddelen overdreven gebruik van koffie (?)/cola, alcohol (?) chronisch appelsap (fructose) zoetmiddelen,(mannitol) kauwgom (sorbitol)

ppa: faecaloom, sfincertonus, bloed, tumor , fissuren.. 2.KLINISCH ONDERZOEK Zelden diagnose uit klinisch onderzoek algemene voedingstoestand, hydratatietoestand, anemie abdominale massa bij bv ziekte van Crohn bij jongeren, tumoren bij ouderen Opsporen tekens van systeemlijden arthritis ulcera in mond tekens hyperthyroidie huidafwijkingen (bv erythema nodosum) tekens chronisch alcoholgebruik peri-anale pathologie (fissuren, fistels..) ppa: faecaloom, sfincertonus, bloed, tumor , fissuren..

3.BLOEDONDERZOEK Cofo, CRP, Sed Ionogram (K+ ~laxativa) Levertesten, amyl, lip TSH ----------- Fe-status (Fe, IBC, Sat, Ferritine) Vit B12, RBC folaat (nl in pancreaspath, ↓ in dundarmziekte) Chol, Ca++, Albumine, Vit ADEK (PTT) Coeliakie Ab (anti-tissue transglutaminase) 0.3%

4.FAECES (1) Microscopisch onderzoek staal feces Fecale leucocyten ( ~inflammatie ≠ IBS) (calprotectine) Parasieten: Giardia : niet sensitief, 3 stalen Duodenale biopten + aspiraat Clostridium toxine zeker indien AB gebruik

4.FAECES microscopie In risicogroepen reizigers, vreemdelingen, immuungecompromiteerden, HIV, Cyclospora (bv N. India~raspberries) Isospora belli Microsporidia Cryptosporidium parv. ~ coloscopie biopt CMV ~ coloscopie biopt Entamoeba hist./ Schistosoma mans.

5.ENDOSCOPIE met BIOPSIE ~ AP

1.Endoscopie (onderste tractus) met biopsies ! Coloscopie moeilijker, (gevaarlijker) duurder meer kans om iets te vinden zeker aangewezen bij bloederige diarree statistisch hogere kans op tumor (bv. patiënten ouder dan 45 jaar) argumenten IBD Sigmoidoscopie gemakkelijker goedkoper vaak voldoende bij microscopische colitis (hoewel R>L) minder kans om definitief bepaalde zaken te kunnen uitsluiten (IBD, tumoren)

2.Endoscopie (bovenste tractus) (met duodenumbiopsie) Minder frequent nodig dan onderzoek colon Wel bij malabsorptie (ook indien serologische testen voor coeliakie normaal zijn) “Frequente” oorzaken diarree gediagnosticeerd dmv duodenumbiopsies coeliakie Giardiase (amyloidose)

ROL HUISARTS

Rol huisarts Beoordeling noodzaak of wenselijkheid exploratie alarmsymptomen? Kans op organische ziekte? Risico verbonden aan miskennen organische ziekte? Mag er afgewacht worden? welke diagnostiek in eerste lijn? wanneer doorverwijzen?

WAT KAN HUISARTS ZEKER uitgebreide anamnese en klin. Onderzoek bloedonderzoek : complet, CRP, electrolyten, albumine, cholesterol, ijzer, nierfunctie, TSH (b12, FZ, serologie coeliakie) faecesonderzoek : WBC, parasieten (3 X), vet Symptomatische behandeling IBD evt. proef met lactosevrij dieet

Onderzoeken bij vermoeden functionele diarree IBD Vraag en ongerustheid patiënt bepalend geruststellende anamnese, niet erg ongeruste patiënt, die met onzekerheid kan omgaan : alleen labo evt echo ? Evt sigmoidoscopie met biopsies ? Ongeruste patiënt /leeftijd > 50 jaar vaak toch best ileocoloscopie met biopsie en evt. duodenoscopie met biopsie (laat toe zeer veel oorzaken diarree uit te sluiten)

Alarmsymptomen ≠ IBS Vermagering Bloedverlies, anemie Nachtelijke diarree Groot volume diarree, vette diarree < 3 maanden, plots begonnen, continu DOORVERWIJZEN

GROTE PRESENTATIEVORMEN FUNCTIONELE DIARREE BLOEDERIGE DIARREE STEATORREE WATERIGE DIARREE

1.FUNCTIONELE diarree (IBS) uitsluiten Rome III diagnostiche criteria voor “ irritable bowel syndrome “ Herhaalde buikongemakken, ten minste drie dagen per maand, sinds ten minste drie maanden , gepaard met ten minste 2 van volgende kenmerken (1) verbetert met ontlasting (2) gaat gepaard met een verandering in stoelgangsfrekwentie (3) gaat gepaard met een verandering van stoelgangskonsistentie/vorm Ontlasting wegen: pot meegeven < 200 g/24 u functioneel > 300 g/24 u = organisch

dd IBS Coeliakie Giardia Lactose intolerantie Na acute infectieuse diarree

2. BLOEDERIGE diarree (chronisch) IBD (UC > CD) Tumoren Grote villeuze poliepen Radio-rectitis Zz aanslepende infecties → sigmoidoscopie/coloscopie → copro + toxines

3. STEATORREE Definitie: > 6 g/24 u (dieet 80-100 g vet) Igv diarree altijd wat vet > 14 g = malabsorptie > 20-40 g = maldigestie ~pancreas Geen klinische diagnose faeces vetcollectie ademtesten beeldvorming

Pancreas : maldigestie Steatorree Pancreas : maldigestie Vet > 20g/ 24 u RBC folaat = normaal Beeldvorming Echo CT MRCP, ERCP)

2. Dundarm: malabsorptie Steatorree (2) 2. Dundarm: malabsorptie Coeliakie Giardia lamblia Amyloidose Sclerodermie Whipple

4.Chronisch waterige diarree Inflammatoir: Sluit microscopische colitis uit → Steeds at random BIOPTEN bij normale COLO Osmotische diarree ~medicatie lactulose, fructose, Mg++ 3. Secretoire ~dag/nacht, > 1 liter ! Electrolieten op faeces Osmotic gap (dd secretoir ↔ osmotisch) Vastenkuur Vochtbalans Neuro-endocriene (Gastrine,VIP,SMS,5OHIA, Calcitonine)

BEHANDELING

BEHANDELING Causaal indien mogelijk Symptomatisch/empirisch indien nodig Normale eerste screening en KO Symptomen suggestief voor IBS < 45 j Geen alarmsymptomen

Symptomatische behandeling MDS dieet/ restenarm dieet Transitremmers Loperamide ~functionele diarree Laudanum ~ short bowel tricyclische antidepressiva cholestyramine ~galzoutendiarree Octreotide ~ postchemo, short bowel probiotica? ~ Cl diff, AB (Alosetron niet beschikbaar buiten USA)

Loperamide Verminderde motiliteit (vooral colon) vermeerderde vochtabsorptie gaat weinig door bloed/hersenbarrière eerste keuze product voor symptomatische behandeling chronische diarree dosis titreren (zeker bij spastisch colon : cave overdosage) Nevenwerkingen: constipatie, droge mond, duizeligheid, opgeblazenheid, nausea, soms huidrash mag bij chronische diarree chronisch gebruikt worden!

Opiumtinctuur (Laudanum) 1 ml = 10 mg morfine dosis : 10-15 druppels per inname (0,5 tot 0,75 ml) bv na uitgebreide darmresecties Opiumtinctuur = 10% opium, 90% alcohol = 1% morfine ~1 g/100 ml = 10 mg/ ml

Octreotide (sandostatine°) Analoog van somatostatine Effectief bij aantal oorzaken van diarree , maar vaak geen erkende indicatie: neuro-endocriene tumoren (carcinoied) (wel erkende indicatie) diarree bij dumping syndroom chemotherapie geïnduceerde diarree (acute diarree) soms/zeldzaam bij short bowel syndroom diarree bij amyloidose zeer duur (bv 20 X 0,1 mg : 178 euro) dosis 3 x 50 microgram tot 3 x 500 microgram evalueer efficiëntie (cfr prijs) ! zo efficient, evt langwerkende vorm (20 mg: 1132 Euro/maand!) nevenwerkingen : o.m. galstenen, bacteriële overgroei

Sandostatin® action mechanism Inhibits GH- secretion Inhibits gastrointestinal and pancreatic peptide hormone secretion Inhibits gastric acid secretion Inhibits pancreatic exocrine secretion Slide 1.5. Effect of Sandostatin® LAR® on the GI Tract Although the precise mechanism of action for Sandostatin® is not completely understood for the treatment of diarrhoea, the influence of Sandostatin® on the GI tract favours restoration of normal bowel function.1 Inhibition of gut hormones—serotonin, vasoactive intestinal peptide (VIP), gastrin, insulin, glucagon, growth hormone (GH), secretin, motilin, and pancreatic polypeptide2,3 Prolonged intestinal transit time—up to a 4-fold increase4 Increases water and electrolyte absorption through increase in mucosal absorption and decrease in secretion of water and electrolytes; this results in decreased diarrhoea and stool output5 Reduces splanchnic blood flow4 Reduces splanchnic blood flow decrease of portal tension Slows gastrointestinal transit Stimulates water and electrolytic absorption Lamberts SW et al. N Engl J Med. 1996;334:246-254 References 1. Lamberts SWJ, van der Lely A-J, de Herder WW, et al. Octreotide. N Engl J Med. 1996,334:246-254. 2. Maton PN, O’Dorisio TM, Howe BA, et al. Effect of a long-acting somatostatin analogue (SMS 201-995) in a patient with pancreatic cholera. N Engl J Med. 1998;312:17-21. 3. Battershill PE, Clissold SP. Octreotide: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in conditions associated with excessive peptide secretion. Drugs. 1989;38:658-702. 4. Gyr KE, Meier R. Pharmacodynamic effects of Sandostatin® in the gastrointestinal tract. Digestion. 1993;54(suppl 1):14-19. 5. Dueno MI, Bai JC, Santangelo WC, et al. Effect of somatostatin analog on water and electrolyte transport and transit time in human small bowel. Dig Dis Sci. 1987;32:1092-1096.

Probiotica Hebben een (licht) gunstig effect bij ACUTE, NIET-BACTERIELE diarree (bv. Rotavirus) (Lactobacillus GG) (vooral bij kinderen) Hebben een gunstig effect bij PREVENTIE van antibiotica geinduceerde diarree (Saccharomyces boulardii) (ongeveer halvering risico) chronische diarree : Sacch. boulardii is nuttig bij preventie van recidief van diarree veroorzaakt door Clostridium difficile mogelijks andere toepassingen van specifieke probiotica in toekomst (“pouchitis”, IBS ??, Crohn ???)

ENKELE ZIEKTEBEELDEN Coeliakie Microscopische colitis Lactose intolerantie Diaree na heelkunde Bacteriële overgroei

1.Coeliakie Prevalentie 0.3% België antibodies anti-endomysium Ab sens 75-98 % spec 96-100% anti-tissuetransglutaminase sens 95% spec 94%% (IgG antigliadine igv IgA deficientie) Duodenale biopten ~patchy Associatie auto-immuun (DM 2-6%, T3) HLA DQ2-DQ8

Spectrum of symptoms in celiac disease Kagnoff, Gastroenterology 2005;128:S10-S18

2.Microscopische colitis chronische waterige diarree (tot 2 l/d- 4 à 9x)) Zonder systemische weerslag, nl labo Zonder bloedverlies Meestal middelbare leeftijd 50-60 j ∆ ~ biopsie (R>L) = colitis ≠ ulceratie (colo = nl) Lymfocytaire colitis (IEL > Collageneuze colitis Pathofysio ?? ~ secretoir ~inflammatie

Etiologie Microscopische colitis Niet goed bekend Abnormaal collageen metabolisme Bacteriële toxines ~effect cholestyramine Associatie met Coeliakie IBD Lymfocytaire gastritis Medicatie !!!! ∆∆ Coeliakie, Carcinoid, VIPoma, NSAI gebruik vooral indien therapie resistent

Medicatie en microscopische colitis Langdurig gebruik NSAI Sterke associatie Simvastatine Lanzoprazole Ticlopidine Flutamide Sertraline Goudzouten Minder bewezen: acarbose, aspirine, ranitidine, carbamazepine, paroxetine

Microsopische colitis: therapie Spontane regressie na wk maar relaps Stop potentieel verantwoordelijke medicatie Evtl glutenvrij dieet igv associatie Budesonide 9 mg/d ged 6 wk, Effect na x = 12 d Relaps in 40% → onderhoud 6 à 3 mg Evtl 5ASA, Questran, Imodium, steroïden ..

3.DIARREE na HEELKUNDE = short bowel Term ileum en klep v Bauhin ~galzoutenmalabsorptie GZ in colon gedeconjugeerd door bacteriën ~secretagogeen R/ Questran 3x4 g/d Cholecystectomie 2-12% verhoogde excretie GZ in colon R/ Questran (niet terugbetaald) Extensieve resectie (resterend < 200 cm en geen colon < 60 cm met colon = short bowel R/ MCT dieet, Laudanum, PPI, Creon, Sandostatine, AB…

Ileal resection syndrome Symptomen B12 deficiëntie Bact overgroei Cholesterol galstenen Diarree /steatorrhee Nierstenen (oxalaat)

Short bowel syndroom 100 cm term ileum ~ B12 en GZ GZ pool ~ vet absorptie ~ cholesterol oplosbaarheid gal Faeces vet g/d 60 GZ diarree FA diarree 10 cm resectie 50 100

Ileal resection syndrome < 100 cm →GZ diarree leversynthese GZ ↑ dus geen malabsorptie maar overloop GZ in colon flora deconjugatie diarree R/ Questran > 100 cm →VZ diarree te veel verlies , leversynthese kan minimum pool GZ niet herstellen VZ malabsorptie steatorree R/ MCT, etc

Lactose glucose/galactose absorptie 4.Lactose deficiënte Lactose glucose/galactose absorptie lactase prox dd COLON flora H2 CO2 H2 long KKVZ ~niet geabsoreerd KH diarree, flatulentie, abd opzetting

Lactase deficiëntie Primair ~Kaukasisch 10-15% volwassen Secundair ~Afrika, Japan 60-90% Secundair Coeliakie Destructie door infectie (paras, viraal, bact)

Waterstofademtesten Menselijke cellen produceren geen H2 Meeste darmbacteriën wel Productie, diffusie, excretie in adem snel 5’ Afwijkend Lactose intolerantie Bacteriële overgroei

Lactose ademtest Lactose intolerantie Bacteriële overgroei Laattijdige H2-piek > 45 min Bacteriële overgroei Vroegtijdige H2-piek Metabolisatie colonflora Metablisatie dundarmbact

5. Bacteriële overgroei Nl = dd steriel ~HCl, Ig, pancreas, motiliteit.. Aan denken : ↓ B12 (verbruikt) en ↑ FZ (geproduceerd) In welke patiënten Ouderen Operaties, derivaties, blind loop, divertikels Hypochlorhydrie IBS, cirrhose, chron.pancreatitis, radioenteritis CNI, sclerodermie

Symptomen: diarree, flatulentie, borborygmi Bacteriële overgroei Symptomen: diarree, flatulentie, borborygmi ~ productie H2, CO2, KKVZ ~ deconjugatie GZ → secretagogeen Diagnose Waterstofademtest (lactose ~vroege piek) Galzoutenademtest ± faeces vetcollectie Therapie 1.BSAB ged 10-14 d 2. Sandostatine ??

CO2 ademtesten * C substantie *CO2 in adem oxidatie Snelheid waarmee CO2 in adem verschijnt Digestie/absorptie ~ snelheid dig/abs (~ waar in tractus) Lactose ↔ lactase Glycolzuur (GZ) deconjugatie te laat ↔ ileale malabsorptie te vroeg ↔ bact. overgroei Metabolisatie bacteriën ~ ± bacteriën Ureum ↔ H. Pylori Metabolisatie orgaan ~ bv leverfunctie Aminopyrine ↔ hepatocytfunctie Mengtriglyceride ↔ pancreas exocr