INNOVATIE Korte Inhoud I. Algemene begrippen over innovatie II. Innovatie in de wereld van geneesmiddelen III. De meeste ontdekkingen worden nooit een medicijn IV. De kostprijs van onderzoek en ontwikkeling

I. ALGEMENE BEGRIPPEN OVER INNOVATIE ontwikkeling ontdekking Enerzijds is een innovatie een idee, een « uitvinding ». Anderzijds is het ook dit idee verder uitbouwen, verder onderzoeken, verder ontwikkelen. Vooral dit tweede vergt heel veel tijd en energie… Thomas Edison: “Invention is 1% inspiration and 99% perspiration”

I. ALGEMENE BEGRIPPEN OVER INNOVATIE Vraag: Is innovatie een “zwart-wit”- of “ja-neen”-proces of eerder een continuüm, een evolutieproces? Zijn er verschillende gradaties van innovatie of mag men enkel in absolute waarden denken? Een vraag die we ons kunnen stellen is “wat betekent innovatie eigenlijk?” Zijn enkel de heel grote doorbraken echt innovatief en is het juist om te stellen dat aan de andere kant “slechts minimale verbeteringen niet echt innoverend zijn” ? Het antwoord ligt in het begrip “stapsgewijze innovatie” Nieuwe zaken kunnen meer of minder innovatief zijn, maar zolang er een verbetering optreedt, is er ook vooruitgang en innovatie. Innovatie moet gezien worden als een continuüm eerder dan een “wel of niet”-proces. Wanneer een geneesmiddel dezelfde werking heeft, dezelfde bijwerkingen vertoont als een ander middel maar bijvoorbeeld makkelijker is in te nemen, kan dit voor de patiënt een grote vooruitgang betekenen terwijl dit op het eerste gezicht niet zoveel te betekenen heeft. Bovendien kan dit een tussenstap zijn naar nog een volgende vooruitgang of verbetering. Vele kleine stappen voorwaarts leiden op termijn vaak wel tot een grote verbetering die maar pas na verloop van tijd duidelijk wordt. Hierna volgt een voorbeeld dat dit zeer goed illustreert. Antwoord: innovatie vandaag = stapsgewijze innovatie Ref. The Many Faces of Innovation, OHE Consulting for EFPIA, February 2005

ALGEMENE BEGRIPPEN OVER INNOVATIE STAPSGEWIJZE INNOVATIE In 1876 werd de eerste telefoon door Bell uitgevonden en op de markt gebracht. Meer dan een eeuw later zijn er meer dan 100 nieuwe prototypes gelanceerd geweest die steeds een kleine verandering met zich meebrachten. Daar waar Bell in het eerste jaar amper 5 toestellen verkocht kreeg, vinden we nu in elk huisgezin wel één of meerdere toestellen terug. De telefoon onderging dan ook een hele metamorfose. Het ontwerp werd anders, andere materialen werden gebruikt. Er werden cijfers aan de eerste modellen toegevoegd, later werden dit draaischijven en nog een paar decennia later werden de schijven vervangen door toetsen. Aan de klassieke cijfers werden een paar andere toetsen toegevoegd zoals de « hekjestoets » en de « herhalingstoets ». De toetsen die zich aan de buitenkant bevonden werden in de telefoon geïntegreerd en even later maakte de eerste draadloze telefoon zijn intrede. Op dit ogenblik kunnen we ons het leven zonder gsm al lang niet meer indenken. Wanneer we het allereerste model en onze huidige toestelletjes vergelijken zien we wat een enorme vooruitgang er is geboekt. Wanneer je de toestellen jaar na jaar naast elkaar legt zie je telkens kleine, op zich niet echt spectaculaire veranderingen. Dit is stapsgewijze innovatie, de volgende beelden verduidelijken dit. 1876 Eerste telefoon (Bell) 2006 Ref. www.actaonline.com

V De eerste telefoons van Bell. Ref. www.actaonline.com

V Ref. www.actaonline.com De telefoon in het begin van de vorige eeuw. Gaandeweg werd het ontwerp anders en werden andere materialen gebruikt. Er werden cijfers aan de eerste modellen toegevoegd, later werden dit draaischijven. Ref. www.actaonline.com

V Midden vorige eeuw: de schijven werden vervangen door toetsen. Aan de klassieke cijfers werden een paar andere toetsen toegevoegd zoals de « hekjestoets » en de « herhalingstoets ». De toetsen die zich aan de buitenkant bevonden werden in de telefoon geïntegreerd en een paar jaren later maakte de eerste draadloze telefoon zijn intrede.

V Ref. www.actaonline.com Telefoons worden ook meer en meer als gadgets ontworpen, met hier en daar een grappige toets. Ref. www.actaonline.com

V De telefoon anno 2006. Wanneer we het allereerste model van Bell met deze toestelletjes vergelijken zien we wat een enorme vooruitgang er is geboekt, maar wanneer je de toestellen jaar na jaar naast elkaar legt zie je telkens kleine, op zich niet echt spectaculaire veranderingen. Dit is stapsgewijze innovatie. Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen doet zich vaak hetzelfde voor: vaak worden er kleine verbeteringen en veranderingen aangebracht die allemaal samen op termijn een enorme stap voorwaarts betekenen.

II. INNOVATIE IN DE WERELD VAN GENEESMIDDELEN Succes Innovatie in het algemeen: men heeft succes wanneer iets succesvol in de markt wordt geïmplementeerd, m.a.w. wanneer de consument bereid is ervoor te betalen Geneesmiddelen: meer complex, verbruiker is niet steeds de betaler “breakthroughs” of “me too’s”? Drie grote karakteristieken: winst aan gezondheidszorg welbevinden van de patiënt andere sociale winsten Elk geneesmiddelenbedrijf wil natuurlijk graag een breakthrough (geneesmiddel dat een hele grote doorbraak betekent) op de markt brengen… maar doordat gelijktijdig door andere bedrijven soortgelijk onderzoek wordt gedaan, zijn het soms « me too’s ». Dit zijn geneesmiddelen die sterk lijken op andere geneesmiddelen. Vaak is het vooraf zeer moeilijk in te schatten welke richting men uitgaat bij het begin van de “rit” d.w.z. tijdens de fase van preklinisch en eerste klinisch onderzoek... Nochtans is het zeer waardevol dat er verschillende geneesmiddelen op de markt zijn die in een aantal kleinere zaken verschillen, maar die dienen voor de behandeling van dezelfde aandoening. Het is immers zo dat het ene middel beter geschikt zal zijn voor de ene patiënt, terwijl een andere patiënt het juist niet goed zal verdragen. Deze laatste zal dan waarschijnlijk wel goed geholpen worden door een soortgelijk middel met net iets andere eigenschappen. Het is enorm belangrijk om een groot aanbod van verschillende middelen op de markt te hebben zodat de arts steeds de beste keuze kan maken in functie van de individuele patiënt. “If we do not innovate, the future is today” Ref. The Many Faces of Innovation, OHE Consulting for EFPIA, February 2005

V II. INNOVATIE IN DE WERELD VAN GENEESMIDDELEN VOORBEELD: BEHANDELING VAN DIABETES type 1 Voor 1921 was er geen behandeling van diabetes, kinderen van 10 jaar die diabetes kregen overleefden dit gemiddeld iets langer dan een jaar. Alleen zeer strenge voedingsrichtlijnen en zeer veel fysieke inspanning konden worden toegepast, maar dit was niet echt succesvol. In 1869 ontdekte een Duitse student, Paul Langerhans, dat groepjes van cellen een hormoon produceerden dat hij insuline noemde. In 1889 werd ontdekt dat indien men bij een hond de pancreas (alvleesklier) verwijderde die hond diabetes krijgt. In 1921 ontdekt Frederick Banting samen met zijn collega’s Best, Collip en Macleod insuline en dienden ze het toe aan een 14-jarige jongen. Voor het eerst werd diabetes behandelbaar. Voor 1921 geen behandeling Na 1921 insuline Ref. The Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto, Banting and Best papers

V II. INNOVATIE IN DE WERELD VAN GENEESMIDDELEN VOORBEELD: BEHANDELING VAN DIABETES type 1 1921: Banting & Best ontdekken insuline en dienen het voor het eerst toe Banting en Best slaagden er niet in om diabetes te genezen maar ze konden wel voorkomen dat mensen met type 1 diabetes op korte tijd overleden. In 1944 was de levensverwachting drastisch gestegen en bedroeg ze 45 jaar voor een 10-jarig kind met diabetes. Banting en Best verkochten hun uitvinding voor het symbolisch bedrag van één dollar aan de universiteit van Toronto omdat ze wilden dat zoveel mogelijk patiënten insuline konden toegediend krijgen. Ze ontvingen later, samen met hun collega’s Collip en Macleod de Nobelprijs voor geneeskunde.

° Nieuwe toedieningswijzen, fijnere naalden, pennen… V II. INNOVATIE IN DE WERELD VAN GENEESMIDDELEN VOORBEELD: BEHANDELING VAN DIABETES (type 1 en 2) Behandeling diabetes anno 1922 INSULINE Behandeling diabetes anno 2006 INSULINE Bloedsuikerverlagende medicatie (voor type 2) Cholesterolverlagende medicatie Preventie en behandeling van complicaties INSULINE ! INSULINE ! ° Nieuwe toedieningswijzen, fijnere naalden, pennen… ° Nieuwe vormen van insuline Hoewel er op het vlak van de behandeling van diabetes type 1 veel veranderde, is en blijft de hoeksteen toch nog steeds de toediening van insuline. Ondertussen is de kennis wel enorm toegenomen en besteedt men ook veel aandacht aan het voorkomen van complicaties. Ook zijn er sinds 1955 bloedsuikerverlagende tabletten op de markt die het mogelijk maken om type 2-diabetes te behandelen zonder onmiddellijk insuline te moeten injecteren. Toch blijft de basisbehandeling bestaan uit insuline. Gelukkig is er wat de toediening zelf betreft veel nagedacht en vernieuwd. Er zijn nieuwe manieren van toediening die het voor de patiënt minder pijnlijk maken en er zijn nieuwe vormen van insuline ontwikkeld die een betere regeling en minder ongewenste effecten teweegbrengen. Insuline is en blijft insuline, maar de innovatie op gebied van toedieningswijze en de beschikbaarheid van nieuwe, betere soorten van insuline heeft veel veranderd. De kwaliteit van leven, de therapietrouw en de globale regeling van de suikerspiegel zijn hierdoor enorm verhoogd. Dit heeft op zijn beurt de globale levensverwachting van een diabetespatiënt sterk doen stijgen. Dit is ook een voorbeeld van stapsgewijze innovatie. Minder allergische reacties, minder pijnlijk, betere regeling: betere levenskwaliteit & hogere levensverwachting

1. Betere en nieuwe manieren van toedienen II. INNOVATIE IN DE WERELD VAN GENEESMIDDELEN VOORBEELD: BEHANDELING VAN DIABETES 1. Betere en nieuwe manieren van toedienen 1923: het prille begin tot 1944

1944: ontwikkeling van het standaard insulinespuitje

1963: Eerste insulinepomp wordt in de US ontwikkeld V 1963: Eerste insulinepomp wordt in de US ontwikkeld

1986: De insulinepen komt op de markt V 1986: De insulinepen komt op de markt

2. Nieuwe soorten insuline V II. INNOVATIE IN DE WERELD VAN GENEESMIDDELEN VOORBEELD: BEHANDELING VAN DIABETES 2. Nieuwe soorten insuline 1922: het prille begin: enkel insuline van dierlijke oorsprong 1980: eerste synthetische insuline (menselijke origine) De insuline die door Banting werd gebruikt was aanvankelijk een “extract” uit een donorpancreas. Tot de jaren 80 gebruikten diabetespatiënten nog insuline van runderen en varkens. Een belangrijke stap werd gezet toen in 1983 de eerste synthetische insuline beschikbaar werd. Dit is insuline die gemaakt wordt door bacteriën waarin men een stukje menselijk DNA heeft verweven. Op deze manier wordt op een synthetische manier een analoog van menselijk insuline gemaakt. Een groot voordeel, omdat er voordien nogal wat allergische reacties optraden toen men gebruik moest maken van insuline van dierlijke oorsprong. In 2003 werd naast de kortwerkende en middellangwerkende insuline die in de jaren 50 was uitgevonden, ook langwerkende insuline beschikbaar. Daarmee wordt het makkelijker om meer gelijkmatige bloedsuikerspiegels door de dag heen te bereiken en te behouden. Men combineert deze insuline met andere, korter werkende soorten. Men beschikt nu over een breed insulinegamma zodat men de therapie meer en meer kan aanpassen aan de individuele noden van de patiënt. 2003: snelwerkende, middellangwerkende en traagwerkende insuline Ref. The Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto, Banting and Best papers

III. DE MEESTE MOLECULEN WORDEN NOOIT EEN MEDICIJN V III. DE MEESTE MOLECULEN WORDEN NOOIT EEN MEDICIJN Onveilig of te veel bijwerkingen onstabiel complexe targets Reeds beschermd door ander octrooi te lang in het lichaam slechte opname door het lichaam te lage concentratie in lichaam niet doeltreffend genoeg niet produceerbaar competitie staat verder niet praktisch niet selectief genoeg Er zijn 101 redenen waarom moleculen sneuvelen tijdens de ontwikkelingsfase. Het is dan ook zo dat de meeste moleculen,waar onderzoekers vaak gedurende jaren tijd, energie en fondsen hebben ingestoken, het nooit tot een geneesmiddel schoppen.

III. DE MEESTE MOLECULEN WORDEN NOOIT EEN MEDICIJN V III. DE MEESTE MOLECULEN WORDEN NOOIT EEN MEDICIJN Innovatie is een onzekere activiteit met onvoorspelbaar resultaat Meeste onderzoekers werken aan stoffen die nooit op de markt zullen komen 1 à 2 op 10.000 moleculen die in de eerste fase worden ontdekt, worden uiteindelijk geregistreerd * Het duurt gemiddeld 12 tot 13 jaar om een geneesmiddel effectief op de markt te brengen ** Een aantal zaken die illustreren dat innovatie in de wereld van de geneesmiddelen een onzekere activiteit is. Het is een bezigheid met een groot risico op falen en het eindresultaat blijft zeer lang onvoorspelbaar… * PhRMA, New drug approvals in 2001, January 2002 ** CMR, International 2004 R&D Factbook, July 2004

IV. DE WAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN IMPACT OP ONZE LEVENSVERWACHTING Stijging van levensverwachting van 55 jaar (eeuw geleden) tot bijna 80 jaar De algemene levensverwachting in Europa is spectaculair gestegen. Een eeuw geleden bedroeg deze levensverwachting voor een pasgeboren kind amper 55 jaar, in 1970 was dit 71,81 jaar om in het jaar 2000 al 78,72 jaar te bedragen. Uiteraard zijn er ook andere factoren die hierbij een rol spelen (voeding, levensstijl…) maar het spreekt voor zich dat de ontwikkeling en de toegang tot innovatieve geneesmiddelen hierbij van primordiaal belang is geweest. http://www.efpia.org

V IV. DE WAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN IMPACT OP ONZE LEVENSVERWACHTING Drastische vermindering van voorkomen van: Tuberculose, syfilis, difterie, kinkhoest, mazelen, polio en griep Vermindering van overlijden ten gevolge van ziekten die vandaag behandeld worden met geneesmiddelen (1965 - 1999) Kindersterfte ten gevolge van allerhande ziekten: -80% Reumatische koorts en reumatisch hartlijden: - 75% Arteriosclerose: - 68 % Hartlijden door hoge bloeddruk: -67% Maag- en dunne darmzweren: - 61% Ziekten door zuurstoftekort aan het hart : - 41% Emfyseem: - 31% Hoge bloeddruk:- 22% Het gebruik van geneesmiddelen en vaccins heeft ervoor gezorgd dat een aantal levensbedreigende ziekten die vroeger een hoge tol aan mensenlevens eisten, in Europa bijna niet meer voorkomen. In andere domeinen is het aantal mensen die overlijden aan ziekten waarvoor een medicamenteuze therapie bestaat enorm gedaald sinds de jaren ’60. In bovenstaande dia wordt deze daling in percentages uitgedrukt. http://www.efpia.org

V IV. DE WAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN: NOG VEEL WERK AAN DE WINKEL BELANG OM BLIJVEND TE INVESTEREN IN INNOVATIE Niet alleen de levensverwachting is gestegen maar ook de kwaliteit van het leven is enorm verbeterd. Mensen worden op een gezonde en actieve manier ouder. Nog veel werk aan de winkel; belang om blijvend te investeren in innovatie Hart- en bloedvatenziekten blijven de belangrijkste doodsoorzaak: 1,9 miljoen doden per jaar in Europa 1,2 miljoen doden door kanker per jaar in Europa Tabak is de grootste vermijdbare doodsoorzaak en zou verantwoordelijk zijn voor het overlijden van 650.000 Europese burgers per jaar Meer dan 100 miljoen Europeanen lijden aan artritis en vormen van reuma 40% van de mannen en 33% van de vrouwen in Europa hebben een bloeddruk die te hoog is (met verhoogd risico op infarct, beroerte, chronisch hartlijden…) 80 miljoen mensen in Europa hebben een vorm van allergie Hoewel er een enorme vooruitgang werd geboekt blijft er jammer genoeg nog veel werk aan de winkel. In deze en volgende dia vinden we een aantal voorbeelden van ziekten die jaarlijks in Europa nog een hoge tol eisen. Redenen te over dus om te blijven zoeken naar nieuwe geneesmiddelen en te blijven investeren in innovatie! http://www.efpia.org (Burden of ill health; European Health Report 2002, WHO)

V IV. DE WAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN: NOG VEEL WERK AAN DE WINKEL BELANG OM BLIJVEND TE INVESTEREN IN INNOVATIE Naar schatting 23 miljoen mensen in Europa lijden op een gegeven ogenblik aan een depressieve stoornis. Diabetes is met 1/3de gestegen tijdens de jaren 90, het is de vierde belangrijke doodsoorzaak in de ontwikkelde wereld. Meer dan 30 miljoen Europeanen hebben astma, gemiddeld 10 % van onze kinderen lijden aan deze ziekte In Europa lijden 30 miljoen mensen aan migraine (20 miljoen vrouwen en 10 miljoen mannen) Ongeveer 19 miljoen onder ons heeft osteoporose. Eén op drie vrouwen en 1 op 8 mannen boven de leeftijd van 50 jaar heeft ermee te maken en heeft dus een verhoogd risico op botfracturen. Naar schatting 7 miljoen mensen in Europa hebben epilepsie gedurende een periode van hun leven http://www.efpia.org (Burden of ill health; European Health Report 2002, WHO)

V IV. DE WAARDE VAN INNOVATIEVE GENEESMIDDELEN: NOG VEEL WERK AAN DE WINKEL BELANG OM BLIJVEND TE INVESTEREN IN INNOVATIE Schizofrenie treft 1 op 100 mensen ergens op een punt in hun leven. Er zijn ongeveer 1,9 miljoen gekende patiënten in Europa Meer dan 1,8 miljoen mensen hebben jaarlijks een hartinfarct, ongeveer 8,5 miljoen lijdt aan hartkramp Op dit ogenblik zijn 1,3 miljoen mensen in Europa getroffen door HIV/AIDS, 6000 daarvan sterven er per jaar In Europa zijn er 800.000 mensen met de ziekte van Parkinson, elk jaar worden 75.000 nieuwe diagnosen gesteld MS (multiple sclerose) treft 550.000 Europeanen. Ieder jaar worden 200.000 Europese vrouwen met borstkanker geconfronteerd. Mucoviscidose is de meest voorkomende genetische ziekte, 1 op 2500 kinderen wordt erdoor getroffen en er zijn 50.000 Europeanen die eraan lijden, de meeste overlijden op jonge leeftijd. http://www.efpia.org (Burden of ill health; European Health Report 2002, WHO)

V. DE KOSTPRIJS VAN ONDERZOEK EN ONTWIKKELING De kans dat een nieuwe molecule uiteindelijk ook op de markt komt als nieuw geneesmiddel is zeer klein Kostprijs voor onderzoek en ontwikkeling stijgt, terwijl het aantal nieuwe moleculen op de markt een licht dalende trend kent Er zijn meer studies nodig per geneesmiddel en meer deelnemers per studie Administratieve procedures en algemene kosten nemen steeds toe ROI (Return on Investment) per geneesmiddel is beperkt

V V. DE KOSTPRIJS VAN ONDERZOEK EN ONTWIKKELING: DE PRIJS VOOR INNOVATIE STIJGT: EVOLUTIE SINDS 1980 Totale kost van de industrie aan R&D [in miljoenen US dollars [ ] Aantal nieuwe moleculen op de markt [ ] 5 10 15 25 35 45 50 20 30 40 55 5 10 15 25 35 45 50 20 30 40 55 Door de complexiteit en het aanzienlijke risico dat ermee gepaard gaat, lopen de kosten voor farmaceutische innovatie steeds hoger op. Voor het jaar 2003 berekende het CMR de totale uitgaven van de farmaceutische bedrijven op ongeveer 50 miljard US dollar (41,2 miljard euro), dit is een toename met een factor 2,6 tussen 1990 en 2003. Voor 2004 worden de uitgaven geraamd op 53 miljard US dollar (43, 7 miljard euro). De output (aantal nieuwe moleculen op de markt) is niet evenredig gestegen met de kosten. In 2003 kwamen 26 NME (nieuwe moleculen; new molecular entities) voor het eerst op de markt. Dit is het meest geringe sinds 1990. 1990 1995 2000 2004 Bron: pharma.be CMR International R&D Factbook 2004

V V. DE KOSTPRIJS VAN ONDERZOEK EN ONTWIKKELING: MEER KLINISCHE STUDIES NODIG PER NIEUWE MOLECULE MEER DEELNEMERS NODIG PER KLINISCHE STUDIE 10 20 30 40 50 60 70 80 # Studies De eisen die worden gesteld op het vlak van klinisch onderzoek vooraleer men een nieuw geneesmiddel op de markt mag brengen worden steeds hoger. Op zich een goede zaak, immers meer en meer veiligheidsaspecten worden vooraf grondig onderzocht. Enerzijds zijn er steeds meer studies per nieuwe stof nodig en worden er per studie meer deelnemers bij betrokken. Anderzijds verlangt men ook steeds meer gezondheidseconomische studies én studies die het effect van een geneesmiddel op heel lange termijn (6 à 7 jaar) nagaan. Dit alles brengt met zich mee dat het klinisch onderzoek steeds meer tijd in beslag neemt en steeds duurder wordt. 1977-80 1981-84 1985-88 1989-92 1994-95 Bron: PhRMA Industry Profile 2000/Boston Consulting Group, 1993; Peck, C., “Drug Development: Improving the Process,” Food Drug Law Journal, Vol. 52, 1997

Totale kost ontwikkeling voor één geneesmiddel * V. DE KOSTPRIJS VAN ONDERZOEK EN ONTWIKKELING ONDERZOEK & ONTWIKKELING: BUDGETTEN Totale kost ontwikkeling voor één geneesmiddel * 1975: 149 miljoen euro 1987: 344 miljoen euro 2000: 868 miljoen euro Totale R&D uitgaven door farmaceutische bedrijven in België (schatting pharma.be): 2002: 1279,5 miljoen euro 2003: 1357,7 miljoen euro Hier zien we de totale gemiddelde kostprijs voor de ontwikkeling van één geneesmiddel, in 2000 bedroeg die 868 miljoen euro (dit is bijna 1 miljard US dollar !). Even ter vergelijking: kostprijs voor een nieuwbouw gemiddelde eengezinswoning bedraagt 250 tot 350.000 euro, de restauratie van het vrijheidsbeeld kostte 80 miljoen euro. In 2003 gaven de innovatieve geneesmiddelenbedrijven in België samen 1357,7 miljoen euro uit aan het onderzoek en de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Dergelijke kosten van onderzoek en ontwikkeling hebben generische bedrijven niet. Vandaar dat de kostprijs van een generisch product een stuk lager ligt en dat generische bedrijven een sterke prijzenslag kunnen aangaan met de innovatieve firma’s die deze hoge kosten wel dragen. * Bronnen: EFPIA, The Pharmaceutical Industry in Figures, 2006 Di Masi et al; The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs. Journal of Health Economics 22, 2003 p 151-185