Jointly shaping the future of biosimilars Martin van der Graaff Beste mensen, Namens de copllectieve innoverende industrie, de bedrijven die aangesloten zijn bij de koepels BioFarmind en Nefarma, wil ik vandaag een visie geven op de introductie van biosimilars in de medische praktijk. Verreweg het belangrijkste dat we daarbij willen benadrukken is, dat dit een proces is waarbij alle betrokken overheden en veldpartijen moeten samenwerken. Daarom draagt deze bijdrage als titel een parafrasering van het motto van het TopInstituut Pharma.

Interessant is, dat wij zullen moeten wennen aan een aantal namen van nieuwe belangrijke spelers in het veld. De namen van de oorspronkelijke innovatoren op het gebied van biotechnologische geneesmiddelen kent iedereen, de namen van de spelers, wel, daar zullen we nog aan moeten wennen. De markt wordt gecompliceerder. Maar het opschudden van het bed kan geen kwaad, mits….. Het is over deze mitsen dat deze bijdrage gaat.

Inhoud Kernboodschappen Doel Uitwerking kernboodschappen Voorbeeld: EPO Farmacovigilantie Conclusies en aanbevelingen

Kernboodschappen Biosimilars zijn geen generiek Bijwerkingen correct toewijzen Toepassing liefst onderbouwd met degelijk onderzoek per indicatie Voorschrijver en patiënt hebben regie “If it ain’t broke, don’t fix it” Een additionele boodschap zou kunnen zijn dat regels die ontwikkeld zijn voor chemische medicijnen/generieken niet zo maar toepasbaar zijn voor biotech medicijnen/biosmilars

Doel Informatie: Farmacovigilantie: Veldpartijen maken gezamenlijk handleiding voor gebruik in het veld. Bewustwording voorschrijvers, apothekers en patiënten nodig Farmacovigilantie: Signaal in de Eudravigilance databank moet direct éénduidig zijn! Vigerende regels aanpassen op markt met veel originators en similars

Uitwerking kernboodschappen

Biosimilars zijn geen generiek Tijdelijke verschillen(?) Aantal indicaties Aantal toedieningsvormen cq sterktes Kennis over lange termijn effecten Permanente verschillen (naar verwachting) Kweeksystemen Relatieve doseringsverschillen (Dosing penalties) Tendens tot genereren antilichamen Profiel zeldzame ernstige bijwerkingen

Verschil biosimilars onderling Sommige biosimilars ontwikkeld vóórdat EMEA richtlijnen zijn vastgesteld: evolutie in soort dossier Ieder biosimilar (&origineel) heeft zijn eigen set van indicaties, sterktes, dosing regime, (soms) INN; gevolg: anders kijken naar off-label! Biosimilar kan alleen similar zijn naar een origineel, niet naar de hele klasse Ik zou NIET zeggen dat voor de guidelines de biosmilar dossiers degelijker waren (wij weten van de generiek industry dat door de guidelines de ontwikkelingskosten met 40% zijn gestegen) Public Statement Epoetins and the risk of tumour growth progression and thromboembolic events in cancer patients and cardiovascular risks in patients with chronic kidney disease: healthcare professionals should use epoetins strictly in accordacne with their approved SmPCs, regarding the indications and their dosing recommendations London, 23 October 2007 Doc. Ref. EMEA/496188/2007

Redenen voor terughoudendheid Belang patiënt EMEA garandeert geen interchangeability FDA Wet- en regelgeving in SE, ES, FR. Kortweg: geen substitutie zonder actief medisch toezicht Verenigingen specialisten: eerste tijd geen switch tenzij op medische grond Juridische argumenten (PW) Conclusie Schoonderbeek en Lisman, PW 2007; 12 oktober ; De conclusie is dat generieke substitutie niet mogelijk is bij biosimilars. Voorschrijven op stofnaam en automatische substitutie kunnen dusdanige consequenties voor de patiënt hebben, dat de keuze voor een van de mogelijke biologische geneesmiddelen bij de arts moet liggen.

Praktijk moet meegroeien Registratietechnisch Vigilantietechnisch Verzekeringstechnisch Vergoedingstechnisch Bewustwording veld

Dus vragen voor: CBG: VWS: Hoe gaan we samen het veld voorbereiden? Waarom hebben biosimilars ‘gratis’ indicaties waar innovators voor moeten werken? Welke stappen n.a.v. brief EU Comm. over farmacogivilantie? VWS: Wanneer advies aan CVZ vragen voor vergoedingsstatus van een biosimilar? On the short term we have already invited in writing Member States regulatory authorities to take any necessary measures to ensure that the reporting and pharmacovigilance system operated in accordance with articles 101 and 102 of Directive 2001/83/EC: (1) Includes, in the case of glycoproteins, a method to link suspected adverse reaction reports to specific products (such as a unique product identifier); (2) Ensures that prescribing doctors know which glycoprotein has been given to their patient in cases where reporting relies on prescribing doctors, and taking into account that substitution may occur in some systems at the level of pharmacies. PRIMS studie vermelden

Vragen voor CVZ (1/2) Hoe doorlopen biosimilars het vergoedingstraject : Via een verkorte procedure zoals bij generiek? En leidend tot 1A clustering? Of via een andere route (waarom en hoe)? Therapeutische waarde onderbouwen met gegevens? Zo ja, met welke? Hele inrichting vergoedingssysteem is gebouwd op volledige uitwisselbaarheid (originelen met follow-on producten) Generiek kan via verkorte procedure worden opgenomen in pakket Is in wezen gebeurd bij groeihormonen Maar in feite is het geen generiek… Paradox: CVZ zou kunnen zeggen: er zijn onvoldoende gegevens om biosimilar EPOs in vergoedingssysteem te kunnen opnemen

Vragen voor CVZ (2/2) In Kompas staat hier en daar: oppassen met therapeutische substitutie. Dus ook voor biosimilars? Hoe wordt criterium “ervaring” hier ingekleurd? Voorstel voor nieuwe categorie: de NBE (New Biosimilar Entity) Aparte preparaattekst?

Kosten biosimilar producten lager CVZ beheert pakket, maar: in hoeverre is kostenverschil leidend? Ontwikkeling kosten product zal anders zijn dan ontwikkeling behandelkosten Besparingen moeten inverdiend worden

Behandelkosten aandoening Corrigeren voor confounding factors zoals bijvoorbeeld “dosing penalties” Je gaat na een switch een periode in van monitoring op bereik stabiele situatie (bijv. Hb moet tussen 10 en 12 g/dl blijven). Niet alle gevormde antilichamen hebben verwaarloosbaar effect

Voorbeeld EPO In het licht van PRCA.. zou het niet voor de hand liggen om… Maar toen was er een geïdentificeerd issue, en dat is er nu niet! Maar deze voorkennis… (hooiberg)

Enige EPO vragen CBG: Geen klinische gegevens over subcutane toediening Niettemin: Behandeling begint in predialysefase patiënt (sc noodzakelijk). Hierover dus geen informatie in de bijsluiter van het biosimilar Reden voor CBG communicatie? Sandoz kon niet head-on met Eprex vergelijken omdat daar toen een contra-indicatie voor bestond Nederlands college is kritisch en heeft PRIMS studie afgedwonden, als enige nationale autoriteit in de EU

Registraties EPO’s Verschillen in registraties CIA, anemie in premature kinderen, toepassing bij autologe bloedtransfusie Verschillen in benodigde wekelijkse dosering (~15%), binnen marge klinische effectiviteit, maar wellicht wel gevolgen voor kosten Subcutane indicatie soms zonder studies, hoewel bekend is dat dit problematisch kan zijn Post Marketing Commitments (PMC’s) vergen nog heel wat werk Doelredenering: “de 75 patiënten helpen om ..toe te staan” Maar: werkzaamheid in dagelijkse praktijk kun je eenvoudiger aantonen dan veiligheid Gegeven speerpunten Biologicals Farmacovigilantie (leidende rol in WP)

Biosimilar EPOs hebben Niet alle indicaties (o.a. autologe bloeddonatie) Niet alle doseringsvormen Geen klinische gegevens over subcutane toediening Mogelijk zelfs “dosing penalties”

Farmacovigilantie

Farmacovigilantie is uitdaging Vigilanten weten wat ze nodig hebben, maar dokters en patiënten weten dat vaak niet. Biosimilars zonder brand name maken het lastiger (Epoetin alfa …..Hexal) De kleine lettertjes: α, β, ω, of ζ? In 2008 al 8 EPOs op de markt! Gaat apotheker aandringen op unieke naam op recept? Boodschap: rubbish in is rubbish out Goed voorbeeld van een permanent verschil! Zeta is een afwijkende INN naam!

Patiënten eenvoudig te volgen? Output Eudravigilance is niet beter dan de input AE rapporten vaak incompleet (bijv. lot number, iv of sc gedoseerd?) In NL geen indicatie op recept Niet iedereen bij zelfde apotheek Het kostte de originators jaren om de PCRA casus te ontleden. Les: traceren kan in NL altijd, maar is daar de tijd voor?

Waarom samen? Als bijwerking niet traceerbaar: verdenking van class effect waardoor originators ook terughoudend gebruikt worden Gevolg is schade voor de patiënt en industrie. Onbeheerste introductie brengt zowel veiligheid als kostenbesparing in gevaar Uitdaging is om samen de weg te verkennen.

Conclusies en aanbevelingen

Conclusies Inspanning nodig om verwarring te voorkomen Er moet een goede (medische) reden zijn voor switch Off-label liefst vermijden Farmacovigilantie is kwestie van gezamenlijk belang en dus van gezamenlijke aanpak. Communicatie naar het veld loont Epo inderdaad maar een voorbeeld is maar dat onze zorg ook uitgaat naar andere nog goed te keuren biosimilars ( van andere produkten ) , waarvoor het goed zou zijn als we nu gezamenlijk goede richtlijnen afspreken die voor alle toekomstige bosmilars houvast bieden